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2017广泛耐药革兰氏阴性杆菌感染共识.pdf

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2017 广泛 耐药 革兰氏 阴性 杆菌 感染 共识
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中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 82 ·译文· 基金项目:国家自然科学基金(81120108024,81473250)。 译者单位:复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海 200040。 译者简介: 王明贵(1964—),男,博士,主任医师,教授,主 要从事感染性疾病诊治及细菌耐药机制研究。 通信作者:王明贵,E-mail:mgwang@fudan.edu.cn。 广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院 感染控制:中国专家共识 王明贵 译 摘要: 广泛耐药革兰阴性杆菌(XDR-GNB),是指除 1~2类抗菌药物(主要指多黏菌素和替加环素)外,几乎对所有类 别抗菌药物均不敏感的革兰阴性杆菌。XDR-GNB常见于肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞 菌等。近年来,中国 XDR-GNB的发生率呈不断上升趋势,由于缺乏有效的治疗药物,XDR-GNB感染成为公共卫生安全 的一大威胁。我国有关感染的临床、微生物学及临床药理学专家们就 XDR-GNB感染的实验室诊断、临床诊疗和医院感染 控制等问题深入讨论,形成此共识。其中细菌药敏试验的抗菌药物品种及结果判定标准遵循美国临床和实验室标准化协会 (CLSI)、欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(EUCAST)或美国食品与药物监督管理局(FDA)的指南。研究提示长疗程使 用广谱抗菌药物是引发 XDR-GNB感染最重要的危险因素。根据现有的临床研究和实验室数据,共识提供治疗各种 XDR- GNB感染的联合用药推荐方案,其中常用的抗菌药物有替加环素、多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类和磷霉素等。同时 建议实行严格的感染控制措施,包括手卫生、接触隔离、主动筛查、环境消毒、去定植和抗菌药物应用管理等遏制 XDR- GNB感染的传播。 关键词: 广泛耐药; 肠杆菌科细菌; 鲍曼不动杆菌; 铜绿假单胞菌; 嗜麦芽窄食单胞菌; 抗菌治疗 中图分类号: R378; R515 文献标识码: C 文章编号: 1009-7708 ( 2017 ) 01-0082-11 DOI: 10.16718/j.1009-7708.2017.01.015 Laboratory diagnosis, clinical management and infection control of the infections caused by extensively drug-resistant Gram-negative bacilli: a Chinese consensus statement Chinese XDR Consensus Working Group, X.Guan, L.He, B.Hu, J.Hu, X.Huang, G.Lai, Y.Li, Y.Liu, Y.Ni, H.Qiu, Z.Shao, Y.Shi, M.Wang, R.Wang, D.Wu, C.Xie, Y.Xu, F .Yang, K.Yu, Y.Yu, J.Zhang and C.Zhuo 编者按: 为帮助临床医师诊断与治疗广泛耐药革兰阴性杆菌(XDR-GNB)感染,制定合理的给药 方案,我国22位临床、临床微生物学与临床药理学多学科专家共同编写了XDR-GNB感染抗菌治疗专家共 识,发表在Clinical Microbiology and Infection (CMI), 2016, 22(Suppl 1): s15-s25。现将此共识翻译为中文, 以方便国内读者阅读、理解。XDR-GNB感染是近年来出现的感染病临床问题,尽管参阅了大量近年来有 关XDR-GNB感染诊治的国内外临床与实验研究文献,但可用于这类感染的抗菌药物少,治疗方案往往缺 乏大系列前瞻性临床数据的支持,在临床应用中应该根据感染患者的临床情况加以灵活运用。 细菌耐药性已成为影响人类健康的主要威 胁之一 [1] 。广泛耐药(extensively drug resistant, XDR)是指除对 1、2类抗菌药物敏感外,细菌 对几乎所有类别抗菌药物不敏感的现象。XDR常 发生于革兰阴性杆菌(XDR革兰阴性菌以下简称 为 XDR-GNB),常见菌种有:肠杆菌科细菌、鲍 曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。 中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 83 用于 XDR细菌感染的有效治疗药物很少,且缺乏 大系列的临床对照研究资料。抗菌药物单药治疗 (包括多黏菌素类及替加环素)的疗效往往并不满 意,多需要联合用药。由于 XDR细菌感染多发生 于有严重基础疾病、免疫缺陷和 /或长期反复使 用广谱抗菌药物的患者,导致预后差,成为当前 细菌感染领域极为棘手的问题。本共识经国内有 关感染病诊治的临床、微生物学及临床药理学专 家们的多次深入讨论、修改而形成,期望有助于 XDR细菌感染的临床诊治。 需要注意的是,临床标本特别是痰标本中分 离到 XDR-GNB者,应首先区分其为感染抑或定植, 本共识仅适用于 XDR-GNB感染患者,定植者无 使用抗菌药物指证。 1 多重耐药(MDR)、XDR、全耐药(PDR)的 定义 2012年由欧洲与美国疾病预防控制中心(CDC) 共同发起,欧美多国专家参与制定了一个 MDR、 XDR及 PDR定义的共识 [2] ,目前国内外多参照此 共识对不同程度细菌耐药进行定义。耐药是指获 得性耐药,不包括天然耐药(如铜绿假单胞菌及 嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药)。 MDR:对在抗菌谱范围内的 3类或 3类以上 抗菌药物不敏感(包括耐药和中介)。在推荐进行 药敏测定的每类抗菌药物中,至少 1个品种不敏感, 即认为此类抗菌药物耐药。 XDR:除 1~2类抗菌药物(主要指多黏菌素 类和替加环素)外,几乎对所有类别抗菌药物不 敏感(抗菌药物类别耐药的确定同 MDR)。 PDR:对目前临床应用的所有类别抗菌药物 中的所有品种均不敏感。 由于不同时期、不同国家使用的抗菌药物品 种不同,PDR、XDR的概念是动态变化的,例如 原先对所有抗菌药物耐药的 PDR鲍曼不动杆菌, 如果对近年新上市的替加环素敏感,则应重新定 义为 XDR。 2 耐药菌的表型测定 临床微生物实验室采用多种实验方法包括纸 片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种 商品化检测系统,对临床分离菌进行药物敏感性 检测。不同细菌需要测定药敏的抗菌药物品种不 同,各类细菌药敏测试的抗菌药物品种选择及药 敏结果判定折点通常参照美国临床和实验室标准 化协会(CLSI) [3] 指南,某些 CLSI无折点的抗菌 药物,也可参照欧洲抗菌药物敏感性试验委员会 (EUCAST) [4] 或美国食品与药品监督管理局(FDA) 的指南。各类常见革兰阴性菌推荐检测的抗菌药 物种类见表 1。 表 1 推荐革兰阴性菌药敏试验的抗菌药物种类 抗菌药物种类 a 抗菌药物品种 肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 青霉素类 氨苄西林 + - - - β内酰胺酶抑制剂合剂 阿莫西林-克拉维酸 + - - - 氨苄西林-舒巴坦 + - + - 头孢哌酮-舒巴坦或 替卡西林-克拉维酸 + + + + 哌拉西林-他唑巴坦 + + + - 第三和第四代头孢菌素 头孢噻肟或头孢曲松 + - + - 头孢他啶 + + + + 头孢吡肟 + + + - 单环酰胺类 氨曲南 + + - - 头霉素类 头孢西丁或头孢美唑 + - - - 碳青霉烯类 厄他培南 + - - - 亚胺培南 + + + - 美罗培南 + + + - 氨基糖苷类 庆大霉素 + + + - 阿米卡星 + + + - 氟喹诺酮类 环丙沙星 + + + - 左氧氟沙星 + + + + 中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 84 根据获得的药敏结果,分析不敏感(耐药及 中介)抗菌药物的种类,判定菌株是否为 MDR、 XDR或 PDR。对于 XDR菌株,尽可能测定抗菌 药物对细菌的 MIC值或纸片法测量抑菌圈直径, 以作为联合抗菌药物选择及剂量确定的依据。 细菌的某些特殊耐药机制对于判定是否为 XDR菌株有一定的预测作用,例如产碳青霉烯酶 是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)的主要 耐药机制,通过碳青霉烯酶的检测可确定细菌是 否为 CRE。碳青霉烯酶的检测方法分为表型检测 及分子生物学检测,表型检测主要包括改良 Hodge 试验、抑制剂法、双纸片协同法等,表型检测具 有操作简单、经济实用等优点,易于在常规实验 室开展,但不能快速报告结果,不能提供酶的具 体型别;基于 PCR及其测序是目前公认的检测碳 青霉烯酶基因的“金标准”;此外,利用商品化微 阵列芯片或基质辅助激光解析电离飞行时间质谱 (MALDI-TOF)也可检测碳青霉烯酶。 3 XDR-GNB的耐药机制 肠杆菌科细菌 XDR表型主要由产碳青霉烯 酶引起 [5-7] ,某些菌株可同时产超广谱β内酰胺酶 (ESBL) [6] 和 /或 AmpC酶,及存在外排泵过度表 达 [7] 或膜孔蛋白突变 [8] 而导致耐药。我国肠杆菌 科细菌所产碳青霉烯酶的常见类型为β内酰胺酶 中 A类 KPC酶(KPC-2),金属酶 IMP、VIM及 NDM-1少见。 鲍曼不动杆菌耐药机制复杂,通常同时具有 多种耐药机制,包括产生多种β内酰胺酶、细胞膜 通透性降低和外排泵表达增高 [9] 。XDR菌株多产 生碳青霉烯酶,我国鲍曼不动杆菌临床菌株产生的 碳青霉烯酶主要包括 OXA类酶(如 OXA-23) 、金 属酶(IMP、VIM和 NDM)和 A类酶(KPC和 GES) [10] , 也可同时存在外排泵(AdeABC)高表达。 XDR铜绿假单胞菌通常由多种耐药机制共同 作用所致 [11-12] ,包括产生多种β内酰胺酶(尤其 是碳青霉烯酶)、外排泵高表达、靶位改变和外膜 蛋白改变,生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感 性也有重要影响。我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯 类的耐药机制主要是膜孔蛋白(OprD2)缺失,加 上外排泵(Mex-Opr)高表达及产生金属酶(如 IMP,VIM,NDM)等。 嗜麦芽窄食单胞菌对多类抗菌药物如碳青霉 烯类药物天然耐药,存在多种染色体、质粒、转 座子、整合子介导的获得性耐药机制,包括多种 β 内酰胺酶的产生、多重耐药外排泵、外膜通透性 降低、与喹诺酮类相关的 SmQnr决定簇、DNA旋 转酶基因突变等 [13-14] 。 4 XDR-GNB的流行病学特点 4.1 XDR检出率高 CHINET数据显示,我国 2008-2014年 XDR 鲍曼不动杆菌的检出率为 15%~21%,XDR铜绿 假单胞菌为 1.5%~2.1% [15] ,鲍曼不动杆菌对亚 胺培南的耐药率由 2005年的 31%上升至 2014年 62% [16] 。 4.2 XDR检出率上升迅速 XDR肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌。 CHINET数据显示,我国 XDR肺炎克雷伯菌的检 出率由 2008年的 0.3%上升至 2014年的 3.2% [15] 。 监测网的数据通常统计 CRE的检出率,我国肺 炎克雷伯菌中 CRE(对美罗培南耐药)检出率由 2005年的 2.9%上升至 2014年的 13.4% [16] 。CRE 不仅检出率上升迅速,而且所致感染的病死率高, 故美国 CDC细菌耐药威胁报告中将其列为最高级 别“紧急威胁” [1] 。 抗菌药物种类 a 抗菌药物品种 肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 磺胺类 甲氧苄啶-磺胺甲 唑 + - + + 氯霉素类 氯霉素 + - - + 多黏菌素类 多黏菌素 E(黏菌素)或多黏菌素 B + + + - 四环素类 多西环素 + - + - 米诺环素 + - + + 甘酰氨环素类 替加环素 + - + + 其他 磷霉素 + + - - a 青霉素类、β内酰胺酶抑制剂合剂、第三和第四代头孢菌素、单环酰胺类、头霉素类、碳青霉烯类分别作为一类抗菌药物。+:代表推 荐检测该抗菌药物敏感性;-:代表该药物对此菌种没有抗菌活性,不推荐进行检测。 表 1(续) 中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 85 4.3 XDR检出率存在地区差异 欧洲抗菌药物耐药监测网(EARS-Net)2012 年数据显示,革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药率在 欧洲不同国家中有显著差异,肺炎克雷伯菌 0(7 个欧洲国家)~60.5%(希腊),鲍曼不动杆菌 0(挪 威)~87.8%(意大利),铜绿假单胞菌 3.2%(马 尔他)~51.2%(罗马尼亚) [17] 。 血培养分离菌中 XDR鲍曼不动杆菌的检 出率我国华南地区为 5.8%,西南及西北地区为 20.4%~20.6%;碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的 检出率东北地区为 1%,而华东地区为 9.2% [18] 。 4.4 XDR检出率存在病区差异 XDR-GNB在部分医院中有相对集中的趋势, XDR肺炎克雷伯菌主要分布于 ICU、烧伤科病房 或神经外科病房; XDR鲍曼不动杆菌主要分布于 ICU或烧伤科病房 [19] 。提示 XDR-GNB在某些病区, 尤其是 ICU、烧伤科、神经外科和老年病房等可 能存在耐药克隆的传播,应引起高度重视。 5 XDR-GNB感染的危险因素及临床特征 临床分离到 XDR-GNB时,首先应区分感染 与定植,只有感染患者才需要使用抗菌药物治疗。 区分感染与定植往往是困难的,主要从下述几方 面鉴别:送检标本的种类及临床标本是否合格(临 床微生物室应通过痰涂片确定痰标本的质量),进 行定量或半定量培养时菌落数是否达到要求,是 否多次培养到同一种细菌及相同耐药表型,患者 是否有感染的临床表现,是否有 XDR-GNB细菌 感染的危险因素等 [20] 。在 XDR-GNB中,鲍曼不 动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌定植 的概率较高,特别是痰标本分离到上述细菌时定 植的可能性更大。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌 的致病性较强,定植概率相对较低,临床标本分 离到 XDR肠杆菌科细菌时应引起重视。 5.1 XDR肠杆菌科细菌感染 最常见的 XDR肠杆菌科细菌为肺炎克雷伯菌, 其次为大肠埃希菌等。常见感染部位为肺部、尿路、 腹腔、血流及皮肤软组织等。出现 XDR肠杆菌科 细菌感染的危险因素包括:严重原发病、老年人、 近期广谱抗菌药物(特别是氟喹诺酮类和碳青霉 烯类)的使用、入住 ICU、血液肿瘤等疾患、实 质脏器或造血干细胞移植、外科大手术及留置导 管及引流管等 [21-23] 。XDR肠杆菌科细菌可寄殖于 肠道长达数月,导致耐药菌在医院内传播,部分 可导致临床感染 [22] 。 5.2 XDR不动杆菌属感染 XDR不动杆菌属感染主要发生在 ICU使用 机械通气的患者,不动杆菌属为医院获得性肺炎 (HAP)最常见分离菌,对碳青霉烯类耐药率高 [24] 。 痰培养检出不动杆菌属细菌需鉴别系感染或定植。 鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺部感染、腹腔感 染及留置导管感染等。血培养有鲍曼不动杆菌生长 时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶。鲍曼 不动杆菌引起的皮肤软组织感染多发生于有糖尿病 等基础疾病、手术或外伤等患者,外伤并有水接触 史者多见。XDR鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染, 除来源于手术等侵袭性操作外,呼吸道尤其是呼吸 机的使用是重要传播途径 [25] 。XDR鲍曼不动杆菌 感染的危险因素包括全身麻醉、入住 ICU、以往住 院史及前期多种抗菌药物的使用史 [25] 。 5.3 XDR铜绿假单胞菌感染 铜绿假单胞菌常引起肺部感染、血流感染、 皮肤软组织感染、腹腔感染和尿路感染等。XDR 铜绿假单胞菌感染的易感因素包括慢性阻塞性肺 疾病(COPD)、支气管扩张、住院时间长、使用 机械通气、病情危重(APACHE Ⅱ评分>16分)、 不合理的抗菌药物单药使用等 [26-27] 。氟喹诺酮类 药物的使用是产生 XDR铜绿假单胞菌感染的独立 危险因素 [27] 。 5.4 XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染 嗜麦芽窄食单胞菌常引起肺部感染、腹腔感 染、尿路感染等,感染危险因素包括严重基础疾病、 长期入住 ICU、辅助机械通气时间>7 d、气管切 开以及使用广谱抗菌药物(如碳青霉烯类、广谱 头孢菌素和氟喹诺酮类)等,在抗菌药物使用过 程中可筛选出嗜麦芽窄食单胞菌 XDR或 PDR菌 株 [28-29] 。氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青 霉烯类等抗菌药物的使用可增加细菌对氟喹诺酮 类和甲氧苄啶-磺胺甲 唑等药物的耐药性 [29] 。嗜 麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药,使用该 类药物治疗会促进细菌生长、加重感染 [30] 。 6 XDR-GNB感染的抗菌治疗 6.1 XDR-GNB感染的抗菌治疗原则 ①临床标本中分离到 XDR-GNB,特别是痰标 本中培养出 XDR鲍曼不动杆菌或嗜麦芽窄食单胞 菌时,首先应结合临床表现区分是感染还是定植, 或为混合感染的病原菌之一。②尽量根据药敏试 中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 86 验结果选择敏感抗菌药物;或选择呈中介或接近 中介敏感或有较小抑菌圈的抗菌药物,大剂量联 合治疗。③联合用药,XDR-GNB感染常需联合使 用抗菌药物。④根据药动学 /药效学(PK / PD)原 理优化给药方案,例如增加给药剂量、延长时间 依赖性β内酰胺类抗生素的滴注时间。⑤肝、肾 功能异常或老年患者,抗菌药物的剂量应适当减 少;一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患 者需适当增加剂量。⑥消除感染危险因素,积极 处理原发疾病。⑦抗菌药物治疗的疗程长短取决 于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物 对 XDR菌株的杀菌作用等多方面因素。 6.2 治疗 XDR-GNB感染的常用抗菌药物 6.2.1 替加环素(tigecycline) 为首个甘氨酰环 素类抗菌药物。对 CRE、XDR鲍曼不动杆菌等具 抗菌活性。2011年全球分离菌株的药敏结果显示, 碳青霉烯类耐药克雷伯菌属和不动杆菌属对其敏 感率分别为 98%和 90%;嗜麦芽窄食单胞菌对其 敏感率为 92% [31] 。近期各地报告鲍曼不动杆菌的 敏感率差异大 [32] ,需根据药敏情况选用。本品对 铜绿假单胞菌无抗菌活性。由于组织分布广,血 药浓度低,该药不宜单药治疗血流感染等严重感 染。对于 XDR菌株引起的感染常需与其他抗菌药 物联用 [22] 。2012年本品在我国上市以来,临床上 主要用于 XDR鲍曼不动杆菌、XDR肠杆菌科细 菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染,常 与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等 联合应用,国外常与多黏菌素联合 [33] 。替加环素 对甲氧苄啶-磺胺甲 唑耐药菌株仍具有体外抗菌 活性,可作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗 药物之一,但临床资料不多 [34-35] 。常用给药方案 为首剂 100 mg,之后 50 mg每 12小时 1次静脉滴 注。初步研究提示,增加替加环素的给药剂量可 提高其治疗重症感染或难治性感染的疗效 [36] ,如 医院获得性肺炎 [37] 、呼吸机相关性肺炎 [38] 、复杂 性腹腔感染等,但有待于进一步的临床资料积累。 主要不良反应为胃肠道反应。 6.2.2 多黏菌素类 包括多黏菌素 B及多黏菌素 E(colistin,黏菌素)。多黏菌素类对各类 XDR- GNB具良好体外抗菌活性,与碳青霉烯类、喹 诺酮类、哌拉西林 -他唑巴坦、替加环素、多 西环素等抗菌药物联合大多表现为协同抗菌作 用 [39-43] 。 但嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率相对较 低,为 68%~79% [34,43] ,MDR菌株的敏感率仅为 37.5% [44] 。多黏菌素类与碳青霉烯类、替加环素、 磷霉素、舒巴坦等联合,用于各类 XDR-GNB包 括 XDR铜绿假单胞菌、CRE及碳青霉烯类耐药鲍 曼不动杆菌感染的治疗 [45] 。多黏菌素类临床应用 需要注意的问题为:该类药物存在明显异质性耐 药 [45] ,对鲍曼不动杆菌的防突变浓度(MPC)高 [46] , 因此不推荐单独应用。该类药物的肾毒性及神经 系统不良反应发生率较高,对于老年、肾功能减 退等患者需特别注意进行肾功能监测。 国际上推荐的剂量为黏菌素甲磺酸盐 (colistimethate sodium,CMS)每日2.5 ~5 mg/ kg (按基质计),分2~4次静脉滴注 [47] 。剂量换算 为黏菌素100万U相当于黏菌素基质(colistin-base activity,CBA)30 mg,相当于CMS 80 mg。由于 两种黏菌素的毫克表示方式容易引起混淆,造成 给药剂量的错误,而引起严重的安全事件。2013 年Prato多黏菌素类共识建议统一使用基质CBA计 量,不再使用CMS计量 [48] 。黏菌素每日剂量不超 过900万U(欧洲)或300 mg(5 mg/kg)基质(美 国)。多黏菌素B每日给药量为1.5~2.5 mg/kg,分 2次静脉滴注。黏菌素基质30~60 mg溶于3~4 mL 生理盐水中每天2次雾化吸入,联合全身用药治疗 XDR耐药菌肺部感染。我国迫切需要至少有一种 多黏菌素类(黏菌素或多黏菌素B)能够提供临床 使用,用于XDR和PDR革兰阴性菌感染的治疗。 6.2.3 舒巴坦及含舒巴坦的合剂 β内酰胺酶抑 制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用,故含舒巴 坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性。2014年 CHINET数据显示,不动杆菌属对头孢哌酮-舒巴 坦的耐药率为37.7% [15-16] 。国际上常使用氨苄西林- 舒巴坦,国内多使用头孢哌酮-舒巴坦治疗MDR和 XDR鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦推荐剂量为 ≤4.0 g/d,对MDR鲍曼不动杆菌和XDR鲍曼不动 杆菌感染国际上推荐剂量可增加至6.0 g/d [47] ,甚至 8.0 g/d。肾功能减退患者,需减少给药剂量。 (1)舒巴坦:目前我国也有舒巴坦单药制剂, 舒巴坦可与其他抗菌药物如碳青霉烯类合用 [49] 治 疗 XDR鲍曼不动杆菌引起的感染。 (2)头孢哌酮-舒巴坦:常用剂量为 3.0 g (头 孢哌酮 2.0 g +舒巴坦 1.0 g)每 8小时 1次或每 6 小时 1次,静脉滴注。治疗 XDR鲍曼不动杆菌感 染常与替加环素、米诺环素(或多西环素) [50-51] 、 碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。 6.2.4 碳青霉烯类 近年来鲍曼不动杆菌对碳青 中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 87 霉烯类抗生素耐药率上升迅速,在我国其耐药率 约 60%;肺炎克雷伯菌对其耐药率超过 10%。通 常碳青霉烯类不单独用于 XDR-GNB感染的治疗, 但碳青霉烯类与其他抗菌药物具协同作用,协同 比例分别为:多黏菌素类 75%、替加环素 50%、 氨苄西林-舒巴坦 42%及阿米卡星 42% [52] ;多项临 床研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药物如多黏菌 素的联合方案治疗 CRE感染的疗效优于单药或其 他联合方案 [22, 53-55] 。碳青霉烯类用于治疗 CRE感 染应符合以下条件:① MIC≤8 mg/L,②大剂量(如 美罗培南 2 g每 8小时 1次)给药,③延长每剂静 脉滴注时间至 2~3 h [22, 54, 56] 。对于 XDR或 PDR菌 株,尽量测定碳青霉烯类的 MIC值或抑菌圈大小, 以供临床考虑碳青霉烯类是否可作为联合用药。 常用的品种为美罗培南和亚胺培南,不包括厄他 培南(因后者对不动杆菌属及铜绿假单胞菌无抗 菌活性,同时每天 1 g的推荐剂量太低)。碳青霉 烯类常与多黏菌素类、替加环素、磷霉素、利福 平等联合应用 [52, 57] 。 6.2.5 氨基糖苷类 有研究显示氨基糖苷类单用 治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染(80%为 血流感染)取得较好的疗效 [22] ,这类药物多与其 他抗菌药物联合应用治疗 XDR肠杆菌科细菌、铜 绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染 [41-42, 58] 。国外推荐 阿米卡星或异帕米星每天 15 mg/kg。因未开展血 药浓度监测,国内所用剂量大多低于国际推荐剂 量,对于肾功能正常的 XDR-GNB严重感染患者, 推荐 0.8 g 每天 1次或分 2次给药。用药期间应密 切监测肾功能及尿常规。鉴于氨基糖苷类治疗耐 药革兰阴性菌临床应用的增多以及推荐使用较高 的给药剂量,在中国建立该类药物的血药浓度监 测方法及其临床应用十分必要。 6.2.6 磷霉素 国际上有多项研究报道,CRE体 外对磷霉素的敏感率高,如西班牙为 95%,对产 金属酶者敏感率为 83% [59] 。国内 CRE菌株对磷 霉素的敏感率为 40% [60] 。但临床资料有限。有报 道在 48例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌或 XDR 铜绿假单胞菌的 ICU感染患者中,静脉用磷霉 素与黏菌素或替加环素联合治疗的临床有效率为 54.2%,细菌清除率为 56.3%,最常见的不良反应 为低血钾 [61] 。磷霉素单用可在疗程中出现耐药, 通常与多黏菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨 基糖苷类等联合治疗 XDR-GNB感染 [61] 。磷霉素 的给药剂量为 8 g每 8小时 1次或 6 g每 6小时 1 次静脉滴注。在我国,磷霉素常与万古霉素联合 治疗 MRSA或肠球菌属感染,但目前用于 XDR- GNB感染的联合用药有明显上升趋势。 6.2.7 四环素类 米诺环素对鲍曼不动杆菌具 良好抗菌活性,2014年 CHINET监测中耐药率 为 49.7%;嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低,为 2.1% [15] 。米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽 窄食单胞菌感染的抗菌药物之一。美国 FDA批准 米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗,给药方 案为米诺环素 100 mg每 12小时 1次静脉滴注,但 临床资料不多。国内目前无米诺环素注射剂型,可 使用口服片剂或多西环素注射剂(剂量同米诺环素) 与其他抗菌药联合治疗 XDR鲍曼不动杆菌 [39, 50-51] 及嗜麦芽窄食单胞菌 [34-35, 44] 感染, 但临床资料很少。 6.2.8 喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星对铜绿 假单胞菌具良好抗菌活性,莫西沙星对嗜麦芽 窄食单胞菌的体外抗菌活性优于环丙沙星和左 氧氟沙星 [34-35] 。2005-2014年 CHINET数据显 示嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的耐药率为 9.0%~16.4%,2014年铜绿假单胞菌对环丙沙星 的耐药率为 14.9% [15] 。喹诺酮类可与β内酰胺类、 氨基糖苷类、多黏菌素类等联合用于 XDR铜绿假 单胞菌 [62] 、嗜麦芽窄食单胞菌 [34-35] 感染的治疗。 治疗 XDR-GNB感染,环丙沙星每日 0.6~1.2 g, 分 2~3次静脉给药;左氧氟沙星成人常用量为每 次 0.5 g或 0.75 g,每日 1次静脉滴注或口服;莫 西沙星成人 0.4 g,每日 1次静脉滴注。 6.2.9 甲氧苄啶-磺胺甲 唑 甲氧苄啶-磺胺甲 唑对嗜麦芽窄食单胞菌具较好体外抗菌活性, 国内外报道该菌对其耐药率均低于 10% [15, 34, 43] 。 MDR嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率 87%,与米诺 环素、头孢他啶等联合对 MDR菌株显示部分协 同抗菌活性 [44] 。甲氧苄啶-磺胺甲 唑为治疗嗜麦 芽窄食单胞菌感染的首选药物 [34-35] 。该药对少数 XDR鲍曼不动杆菌及 CRE菌株也具抗菌活性,可 用于联合治疗,但临床资料少。 甲氧苄啶-磺胺甲 唑在国内只有口服片剂, 通常每次 2片,每日 2次口服,治疗 XDR-GNB 感染可适当增加剂量, 2~3片,每日 2~3次口服; 对留置胃管者,可鼻饲给药。用药期间,注意补 充足够的水分(多饮水或静脉补液),可与碳酸氢 钠同服,碱化尿液;复查尿常规(注意血尿情况)。 6.2.10 其他 利福平体外对鲍曼不动杆菌具一定 抗菌活性,可与碳青霉烯类联合用于 XDR鲍曼 中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 88 不动杆菌感染的治疗 [63] 。但近期的一项随机对照 临床试验显示,黏菌素联合利福平与黏菌素单独 使用相比,并不降低 30 d病死率 [64] 。少数 XDR- GNB包括产 NDM-1肠杆菌科细菌对氨曲南敏 感 [65] ,可用于联合治疗。 6.2.11 新抗菌药物 美国 FDA分别于 2014年 12 月和 2015年 2月批准 2个新的β内酰胺酶抑制剂 合剂 ceftolozane- 他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦上 市,均适用于复杂性腹腔感染及尿路感染。阿维 巴坦为人工合成的β内酰胺酶抑制剂,除 ESBL外, 对 AmpC、部分 D类β内酰胺酶如 OXA-48及丝 氨酸碳青霉烯酶 KPC 具抑制作用 [66] 。 Ⅱ期随机 对照临床试验显示,头孢他啶-阿维巴坦与甲硝唑 联合治疗复杂性腹腔感染的疗效及不良反应与美 罗培南相仿 [67] 。 Ceftolozane为与头孢他啶结构相似的新头孢 菌素,对铜绿假单胞菌的抗菌作用增强 [68] 。Ⅱ期 临床试验显示,ceftolozane- 他唑巴坦联合甲硝唑 治疗复杂性腹腔感染的临床及微生物学疗效与美 罗培南相仿 [69] 。 6.3 XDR-GNB感染的抗菌药物联合治疗方案 XDR-GNB细菌感染可供选择的抗菌药物很 少,该类细菌对替加环素及多黏菌素类的敏感率 相对较高,但临床研究显示两者单用的治疗失败 率均较高,应尽量避免单药应用。XDR-GNB感染 通常采用 2种或 3种药物联合治疗,但临床资料 多数为个例报告或小规模病例对照研究,尚需更 多、更可靠的临床资料予以支持 [70] 。有报道用于 XDR-GNB感染的联合治疗方案见表 2。 7 XDR-GNB医院感染的防控 XDR-GNB感染增多是抗菌药物选择压力、耐 药基因水平传播和耐药克隆菌株传播共同作用的 结果。必须将医院感染防控措施与抗菌药物临床 应用管理相结合才能有效阻遏 XDR-GNB传播、 减少耐药菌感染 [22, 71-72] 。 7.1 手卫生 手卫生是减少交叉感染、避免医务人员成为 耐药菌传播媒介的最基本、最有效、最经济的策略。 在接触 XDR感染患者前后必须洗手或使用快速消 毒液擦手 [72] 。 7.2 接触隔离 临床微生物室检获 XDR-GNB后应及时通知 病区,病区对感染 XDR-GNB患者实施接触隔离, 表 2 治疗 XDR-GNB感染的抗菌药物联合用药方案 XDR-GNB 2种药物联合 3种药物联合 XDR肠杆菌科 细菌 [22, 33, 36, 53, 61] 以替加环素为基础的联合: 替加环素 +氨基糖苷类 a 替加环素 +碳青霉烯类 b 替加环素 +磷霉素 替加环素 +多黏菌素 以多黏菌素为基础的联合: 多黏菌素 +碳青霉烯类 b 多黏菌素 +替加环素 多黏菌素 +磷霉素 多黏菌素 +氨基糖苷类 a 其他联合: 磷霉素 +氨基糖苷类 a (头孢他啶或头孢吡肟)+阿莫西林-克拉维酸 氨曲南 +氨基糖苷类 a 替加环素 +多黏菌素 +碳青霉烯类 b XDR鲍曼 不动杆菌 [39, 47, 49-50, 64] 以舒巴坦及其合剂为基础的联合: (头孢哌酮-舒巴坦或氨苄西林-舒巴坦)+替加环素 (头孢哌酮-舒巴坦或氨苄西林-舒巴坦)+多西环素 舒巴坦 +碳青霉烯类 b 以替加环素为基础的联合: 替加环素 +(头孢哌酮-舒巴坦或氨苄西林-舒巴坦) 替加环素 +碳青霉烯类 b 替加环素 +多黏菌素 以多黏菌素为基础的联合: 多黏菌素 +碳青霉烯类 b 多黏菌素 +替加环素 头孢哌酮-舒巴坦 +替加环素 +碳青霉烯类 b 头孢哌酮-舒巴坦 +多西环素 +碳青霉烯类 b 亚胺培南 +利福平 +(多黏菌素或妥布霉素) 中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 89 保证 XDR-GNB感染患者专用血压计、听诊器、 体温计和输液泵等设备 [71] 。在 XDR-GNB感染患 者转科、转院或离开病室作辅助检查时应进行交 班和警示 [73] 。 7.3 主动筛查 在 ICU等 XDR-GNB感染高发病区,对新入 院患者和住院患者肛周、直肠、伤口分泌物、鼻 咽部、气道分泌物等部位采样,以常规或快速诊 断方法及时发现耐药菌定植并对患者采取隔离措 施 [72] 。必要时通过分子流行病学手段追踪传播途 径,为阻断耐药菌传播提供依据 [74] 。 7.4 环境表面消毒 对医院环境尤其医患频繁接触的物体表面进行 定期、充分消毒 [72, 75] ,并以荧光标记或 ATP生物 荧光监测等方法监测消毒效果,阻断耐药菌传播。 7.5 去定植 对 XDR-GNB定植患者采取全身氯已定擦浴, 有助于减少导管相关血流感染 [76] 。 7.6 抗菌药物临床应用管理 (1)严格掌握抗菌药物应用指征,通过分级 管理限制抗菌药物使用,制定各医疗机构的治疗 指南或方案,指导和规范抗菌药物的应用。 (2)制定合理的抗菌药物处方集,保证临床 需要抗菌药物包括新抗菌药物的供应。鉴于抗菌 药物轮替使用对阻遏细菌耐药性增长作用的循证 医学证据存在争议 [77] ,应慎重考虑在医疗机构或 特定病区停用某类抗菌药物。 有关 CRE医院感染的控制,近期以色列报道 一个成功的经验 [78] :采取全国性综合干预措施包括 主动监测、统一检测和报告流程、隔离患者、急症 XDR-GNB 2种药物联合 3种药物联合 XDR铜绿假 单胞菌 c [40-42, 61] 以多黏菌素为基础的联合: 多黏菌素 +抗铜绿假单胞菌 β内酰胺类 d 多黏菌素 +环丙沙星 多黏菌素 +磷霉素 多黏菌素 +利福平 以抗铜绿假单胞菌β内酰胺类为基础的联合: 抗铜绿假单胞菌β内酰胺类 d +氨基糖苷类 a 抗铜绿假单胞菌β内酰胺类 d +环丙沙星 抗铜绿假单胞菌β内酰胺类 d +磷霉素 以环丙沙星为基础的联合: 环丙沙星 +抗铜绿假单胞菌β内酰胺类 d 环丙沙星 +氨基糖苷类 a 双β内酰胺类联合: (头孢他啶或氨曲南)+哌拉西林-他唑巴坦 头孢他啶 +头孢哌酮-舒巴坦 氨曲南 +头孢他啶 多黏菌素 +抗铜绿假单胞菌β内酰胺类 d +环丙沙星 多黏菌素 +抗铜绿假单胞菌β内酰胺类 d +磷霉素 多黏菌素静脉滴注 +碳青霉烯类 +多黏菌素雾化吸入 氨曲南 +头孢他啶 +阿米卡星 XDR嗜麦芽窄食 单胞菌 e [34-35, 44] 以甲氧苄啶-磺胺甲 唑为基础的联合: 甲氧苄啶-磺胺甲 唑 +(替卡西林-克拉维酸或头孢哌酮-舒巴坦) 甲氧苄啶-磺胺甲 唑 +氟喹诺酮类 f 甲氧苄啶-磺胺甲 唑 +米诺环素 甲氧苄啶-磺胺甲 唑 +头孢他啶 甲氧苄啶-磺胺甲 唑 +多黏菌素 以喹诺酮类为基础的联合: 氟喹诺酮类 f + 甲氧苄啶-磺胺甲 唑 氟喹诺酮类 f +(替卡西林-克拉维酸或头孢哌酮-舒巴坦) 氟喹诺酮类 f +头孢他啶 以多黏菌素为基础的联合: 多黏菌素 +替卡西林-克拉维酸 多黏菌素 +甲氧苄啶-磺胺甲 唑 a 氨基糖苷类包括阿米卡星、异帕米星等; b 碳青霉烯类包括美罗培南、亚胺培南等,不包括厄他培南; c 多为 MDR或 XDR铜绿假单 胞菌的体外研究结果或临床病例报道,联合方案的临床资料少; d 抗铜绿假单胞菌β内酰胺类:即抗铜绿假单胞菌β内酰胺类,包括碳青 霉烯类(美罗培南、亚胺培南)、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦; e 多为 MDR嗜麦芽窄食单胞菌 的体外研究结果或临床个例报道,联合方案的临床资料很少; f 氟喹诺酮类包括环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。 表 2(续) 中国感染与化疗杂志 2017 年 1 月 20 日第 17 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother , Januar y. 2017, Vol. 17, No. 1 90 患者专职护理、对医疗机构遵守感控指南进行监管, 从而有效控制 CRE传播,急症医疗机构的 CRE发 生率由2007年3月的55.5例/10万人日 (patient-days) 降至 2008年 5月的 11.7例 /10万人日(P<0.001) 。 参考文献 Centers for Disease Control and Prevention. 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