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新生儿常见先天遗传代谢病的研究新进展.pdf

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新生儿 常见 先天 遗传 谢病 研究 进展
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·综述 · 新生儿常见先天遗传代谢病的研究新进展 庄太凤 随着产科和围产医学的飞速发展 , 近年来大量病情危重和疑难的新生患儿存活下来 , 这部分患儿的病因几乎都与某种先 天性遗传代谢病 ( inborn error of metabolism, IEM) 相关 , 据报道 IEM 群体患病率高达 1/100 或以上 [ 1-2] 。目前 , 随着串联质谱 技术等新技术在临床上的广泛应用 [ 3] , 使早期发现新生儿先天遗传代谢病成为可能 。 目前可以通过实验室检测到的先天性遗传代谢病包括以下疾病 : ( 1) 氨基酸代谢病 ( amino acid disorders) : 包括苯丙酮尿 症 ( phenylketonuria, PKU) 、枫糖尿病 ( maple syrup urine disease, MSUD) 、同型胱氨酸尿症 ( homocystinuria) , 高甲硫氨酸血症 ( hypermethioninemia) 、非酮性高血糖症 ( nonketotic hyperglycinemia) 、酪氨酸血症 Ⅰ型 ( tyrosinemia Ⅰ) 、酪氨酸血症 Ⅱ型 ( ty- rosinemia Ⅱ) 、暂时性酪氨酸血症 ( transient tyrosinemia) 、组氨酸血症 ( histidinemia) 、高脯氨酸血症 Ⅰ型 ( hyperprolinemia type Ⅰ) 、高脯氨酸血症 Ⅱ型 ( hyperprolinemia type Ⅱ) 、高鸟氨酸血症 ( hyperornithinemia) 、瓜氨酸血症 ( citrullinemia) 、精氨琥珀酸 尿症 ( argininosuccinic aciduria, ASA) 、精氨酸酶缺乏 ( arginase deficiency) 、氨甲酰磷酸合成酶缺乏 ( carbamyl phosphate synthase deficiency, CPS) 、尿素循环障碍 ( 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 、高氨血症 Ⅱ型 OTCD) 等 。( 2) 有机酸代谢紊乱 ( organic acid disorders) : 包括丙酸血症 ( propionic academia, PA) 、甲基丙二酸血症 ( methyl malonic academia, MMA) 、异戊酸血症 ( isovaleric academia, IVA) 、戊二酸血症 Ⅰ、Ⅱ型 ( glutaric acidemia type Ⅰ、Ⅱ, GA2 Ⅰ, GA2 Ⅱ) 、3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症 ( 3- methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency, 3-MCC) 、3-甲基戊烯二酰辅酶 A 水解酶缺乏症 ( 3-methylglutaconyl-CoA hydratase defi- ciency, 3-MCH) 、3-羟 -3-甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶缺乏症 ( 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency, 3-HMC) 、多种辅酶 A 羧 化酶缺乏症 ( multiple CoA carboxylase deficiency) 、β?酮硫解酶缺乏症 ( β?ketothiolase deficiency) 等 。( 3) 脂肪酸氧化缺陷病 ( fat- ty acid oxidation disorders) : 包括肉碱转运体缺乏症 ( carnitine transporter deficiency, CT) 、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症 ( carnitine palmitoyltransferase deficiency, CPT) 、肉碱 /酰基肉碱移位酶缺乏症 ( carnitine/acylcarnitine translocase deficiency, CAT) 、肉碱棕榈 油酰合成酶缺乏症 ( carnitine palmitoyl synthase deficiency) 、短链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 ( short chain acyl CoA dehydrogenase deficiency, SCAD) 、中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 ( medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency, MCAD) 、长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 ( long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency, LCAD) 、极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 ( very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency, VLCAD) 、长链羟化酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 ( long chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiency, LCHAD) 、多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 ( multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency, MACD) 等 。其中 3% ~6%的婴儿猝死综 合征可能是由脂肪酸氧化缺陷所引起 [ 4] 。 根据我院新生儿重症监护室资料 , 并参考国内外相关报道 [ 5] , 目前认为与疑难重症新生患儿相关的发病率较高的 IEM 包 括戊二酸血症 Ⅰ型 ( GA1) 、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 ( OTCD) 和中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 ( MCADD) 。 一 、GA1 GA1 是由戊二酰辅酶 A 脱氢酶 ( glutaryl CoA dehydrogenase, GCDH) 缺乏引起的 , 是比较常见的脑有机酸代谢病 [ 6] 。由于 赖氨酸 、色氨酸降解障碍 , 患儿体内大量戊二酸和 3-羟基戊二酸等毒性代谢中间产物蓄积 , 就会导致一系列神经系统永久性 损害 , 导致代谢性酸中毒 、高氨血症及其他异常 [ 7] 。 患儿临床表现的个体差异很大 , 重症患儿于新生儿期或婴儿早期发病 , 表现为肌张力低下 、肌张力不全 、惊厥 、角弓反张 、 肌肉强直 、伸舌及表情怪异等 , 总体病程呈慢性进展性发展 , 其中运动障碍比智力损害更严重 , 患儿常在 10 岁内死于合并症或 Reye 样急性发作 [ 8] 。 急性发作期常规实验室检查异常可有代谢性酸中毒 、低血糖 、酮症酸中毒 、酮尿和高氨血症等 。脑脊液常规检查正常 。 尿有机酸分析是诊断本症的重要方法 , 患者尿液戊二酸 、3-羟基戊二酸多显著增高 , 血和脑脊液中戊二酸浓度亦增高 。患者血 清肉碱水平常明显降低 , 酯化肉碱比例增高 , 血浆和尿中可检测到戊二酰肉碱 。脑部 MRI 脑深部灰质核团基底节对称性异常 信号及中央区白质 MRI 异常信号 , 额颞部脑萎缩 、双侧侧裂池明显扩大 , 存活小儿随着年龄的增长会出现智力低下 [ 9] 。 人类 GCDH 基因位于 19p13.2, 患儿成纤维细胞和白细胞中戊二酰辅酶 A 脱氢酶活性为正常的 0 ~10%, 患儿父母戊二酰 辅酶 A 脱氢酶活性介于正常与异常之间 。GA1 是一种遗传异质性疾病 , 据报道巴勒斯坦人中本病发病率较高 , 可能与他们较 近的血缘姻亲有关 [ 10] 。GCDH 最新突变有 Thr193_Arg194insHis, Asn329Ser, Thr341Pro 和 Met405Val, Ser119Leu, Leu283Pro, DOI: 10.3877/cma. j. issn.1674-0785.2011.12.043 作者单位 : 100026 首都医科大学附属北京妇产医院儿科 NICU Email: ztf1973@ yahoo. com. cn ·8853· 中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2011 年 6 月第 5 卷第 12 期 Chin J Clinicians( Electronic Edition) , June 15, 2011, Vol.5, No.12 Ala293Thr, Gly390Arg 和 Thr416Ile; 目前认为临床轻型和重型患者的基因型一样 [ 11-12] , 即 Thr416Ile/Thre416Ile 和 Aal293Thr/ Thr193_Arg 194insHis。 二 、OTCD OTCD, 即高氨血症 Ⅱ型 : 尿素循环的关键作用是防止毒性含氮化合物在体内堆积和精氨酸的从头合成 , 鸟氨酸氨甲酰基 转移酶缺乏症是关于尿素循环障碍最常见的先天遗传代谢病 , 其发病率约为 1/80 000, OTC 基因缺陷会导致尿素生成受阻 , 造 成高氨血症 , 从而引起脑损伤和个体死亡 [ 13] 。 实验室检查可见患儿血浆瓜氨酸低于 110 mg/L[ 正常对照为 ( 310 ±110) mg/L], 尿乳清酸高于 10 mmol/mol 肌酐 ( 正常 对照 <10 mmol/mol 肌酐 ) 。OTCD 为 X 连锁遗传 , 一般男性患儿发病早 , 如不及时治疗 , 往往导致死亡 , 尸检可见血管内血栓 形成 , 即使存活 , 也多伴发智力低下 ; 女性患儿多为杂合子 , 因为只有部分酶活性缺乏 , 症状可以较轻 , 发病也较迟 , 只有当摄 入过量蛋白质时 , 才会导致血氨明显提高 , 这时候才会出现明显的高氨血症的症状 , 发作期间样本分析可以发现高氨血症 、高 乳清酸尿症 、低瓜氨酸血症和高鸟氨酸血症 [ 14] 。 OTC 基因 ( McKusick 311250) 编码 354 个多肽 , 目前发现 341 个临床突变 , 包括 222 个单碱基错义突变 , OTCD 可以通过检 测已知突变进行诊断 ( 敏感性 90%) , p. Pro305Arg 和 p. Ser96Phe 突变可以导致酶活性完全缺失 , p. Asp41Gly, p. Glu122Gly, p. Leu179Phe, p. Pro220Thr 和 p. Glu273del 可以导致酶活性部分缺失 , 其中 29 种为非致病突变和多态位点 , 大部分 OTC 基因 突变具有家族遗传特点 , 80%的患儿携带突变基因 , 其余患儿的突变可能在调控区和 ( 或 ) 内含子区 。目前韩国人又新发现 11 种新突变 , 即 p. Leu9X, p. Arg26Pro, p. Gly100Arg, p. Met205Thr, p. Lys221Asn, p. Asp249Gly, p. Phe281Ser, p. Val323Met, c. 571delC, c.853delC, 和 c.796-805del [ 15] 。其他报道的新突变有 p. Gly71X, a 7-nucleotide 和 a 10-nucleotide 在外显子 5 出现重 复和缺失交替 , 内含子 4 +1G > A 和内含子 9 +5G > A, 均为致病突变 [ 16] 。 目前 , 已有学者建立本病的动物模型 , 进行了基因治疗 , 改善了本病动物模型高氨血症的严重程度 ; 也有学者应用肝移植 技术来缓解本病的临床症状 [ 17-18] 。另据报道 OTC 女性杂合子突变患者在分娩时或后可能出现宫缩过强 , 过强的宫缩会导致 疾病突然发作 , 出现高氨血症性昏迷和死亡 , 据报道苯甲酸钠等药物可用于产前治疗 , 可以预防分娩时或后的疾病急性 发作 [ 19] 。 三 、MCADD MCADD 是最常见的一种脂肪酸氧化代谢缺陷症 , 为常染色体隐性遗传病 , 发病率为 1/14 600 ( 95% CI: 1/15 900 ~1/13 500) , 死亡率很高 , 其中新生儿的发病率为 1/( 15 000 ~20 000) , MCADD 患儿出现早产死亡和 ( 或 ) 严重的残疾的发生率为 20% ~25% [ 20-21] 。 MCADD 患儿的临床表现为低酮性低血糖 、复发性呕吐和肌无力 , 一些需要高能量的状态 , 如感染 、免疫接种均会诱发 MCADD 发作 , 可出现新生儿室性快速型心律失常 , 24%左右患儿第一次发作即可导致死亡 , 即为新生儿猝死 [ 22-24] 。 MCAD 基因位于染色体 1p31, 有 12 个外显子和 11 个内含子 , 催化中链脂肪酸 β 氧化第一步 。人类禁食 12 ~16 h 后 , 脂 肪酸 β 氧化是机体供能的主要方式 。酶活性分析或致病基因突变检测 , 均可看到血浆酰基卡尼汀 、尿有机酸和尿酰基甘氨酸 含量升高 。最常见 ( 约占 54% ~90%) 的突变是第 11 外显子 985 位 A→G( K329E) , 199 位 T→C 是第二个常见突变 [ 25-26] 。 产妇为 c.985A > G ( K329E) 杂合子时 , 在妊娠期间可能诱发产妇出现急性肝功能衰竭 [ 27] 。 参 考 文 献 [ 1] Cakir B, Teksam M, Kosehan D, et al. 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