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中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识.pdf

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国产 广谱 内酰胺 杆菌 细菌 感染 应对 策略 专家 共识
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主堡匡堂苤查!Q!垒至!爿!堡旦筮丝鲞筮!!塑盟!!!丛趔』些i塑:』!塑丝:!!!!:Y!!:塑:盟!:丝 中国产超广谱13l-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染 应对策略专家共识 周华 李光辉 陈佰义卓超 曹彬杨毅 张菁王辉何礼贤 胡必杰 黄晓军 吕晓菊 邵宗鸿 孙自敏刘又宁 倪语星邱海波施毅 王明贵谢灿茂 周建英 周志慧 刘正印 俞云松 肠杆菌科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要 的致病菌,肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生 超广谱B一内酰胺酶(extended—spectrum beta. 1actamases,ESBLs)。ESBLs是由质粒介导的能水解 青霉素类、氧亚氨基头孢菌素(包括第三、四代头孢 菌素)及单环酰胺类氨曲南,且能被B-内酰胺酶抑 制剂所抑制的一类B一内酰胺酶。产ESBLs肠杆菌 科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床 急需解决的重要问题,因此制定共识、为临床医生提 供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见,对规范 和提高我国产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治和防 控水平具有重要的现实意义。 一、产ESBLs肠杆菌科细菌流行概况 产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎 克雷伯菌最为常见;其他常见细菌有变形杆菌、产酸 克雷伯菌等…。各个国家和地区产ESBLs肠杆菌 科细菌的流行情况有很大的差异。日本、荷兰等国 家产ESBLs肠杆菌科细菌的发生率很低,而印度、 俄罗斯等国家高达50%以上的克雷伯菌属细菌产 DOI:10.3760/cma J.issn.0376-2491.2014.24.003 基金项目:卫生部公益性行业科研专项基金(201002021) 作者单位:3101303杭州,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 (周华、周建英);复旦大学附属华山医院抗生素研究所(李光辉、张菁、王 明贵);中国医科大学附属第一医院感染病科(陈佰义);广州医学院附属 第一医院呼吸疾病研究所(卓超);首都医科大学附属北京朝阳医院感染 科(曹彬);东南大学附属中大医院重症医学科(杨毅、邱海波);北京大学 人民医院检验科(王辉);复旦大学附属中山医院呼吸科(何礼贤、 胡必杰);北京大学人民医院北京大学血液病研究所(黄晓军);四川大 学华西医院感染性疾病中心(吕晓菊);天津医科大学总医院血液科 (邵宗鸿);安徽省立医院血液科(孙自敏);解放军总医院呼吸科 (刘又宁);上海交通大学医学院附属瑞金医院临床微生物科(倪语星); 南京军区南京总医院呼吸科(施毅);中山大学附属第一医院呼吸科(谢 灿茂);浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科(周志慧、俞云松);中国 医学科学院北京协和医学院北京协和医院感染科(刘正印) 通信作者:俞云松,310016杭州,Email:yvysll9@163.con .标准与规范. ESBLs心引。我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷 伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。我 国CHINET细菌耐药性监测显示,2005至2010年 住院患者中ESBLs检出率大肠埃希菌从38.9%上 升至56.2%;克雷伯菌从39.1%上升至43.6%;而 奇异变形杆菌也从6%升至16%[4-9]。2012年产 ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为 55.3%和33.9%。lO J。2008至2010年流行病学调 查发现,我国医院获得性肺炎(HAP)病原学中肺炎 克雷伯菌和大肠埃希菌的比例分别为9.67%和 3.68%,占革兰阴性菌的第三位和第四位,肠杆菌科 细菌对头孢噻肟耐药率为66.7%、对头孢他啶耐药 率为35.4%¨1I。肠杆菌科细菌还是慢性阻塞性肺 气肿(COPD)急性加重、支气管扩张急性加重、脓 胸、纵隔炎的主要病原体之一。2010年CHINET监 测显示血培养细菌中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检 出率为15%和6.O%,占革兰阴性菌的第一位和第 二位一o,其中产ESBLs比例分别为50.7%和 38.5%012]。尿路感染中大肠埃希菌分离率最高,为 65.0%,肺炎克雷伯菌占5.3%,奇异变形杆菌占 4.7%。131,其中产ESBLs比例分别为52.3%~ 68.8%、43.8%~49.1%、14.3%¨…1。肠杆菌科细 菌也是引起腹腔感染最常见的病原菌,特别是大肠 埃希菌、肺炎克雷伯菌,在腹腔感染患者的胆汁、腹 腔积液等部位分离率高。肠杆菌科细菌导致的颅内 感染占所有细菌性颅内感染的5.2%左右,大多发 生于外伤及术后,其中肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌 分别占肠杆菌科细菌的32.6%和23.9%,是最为常 见的肠杆菌科细菌¨51。目前,关于产ESBLs的肠杆 菌科细菌引起的颅内感染病例报道并不多见,其中 约10.9%的肠杆菌科细菌产ESBLs,且大部分 (60%左右)为CTX.M型ESBLs_l…。 社区获得性感染中肠杆菌科细菌产ESBLs比 例增高是ESBLs流行病学的新特点。美国近期的 万方数据 主堡匿堂盘查!!!兰生!旦丝旦笠丝鲞筮丝翅堕生丛盟』£!i塑:』!些丝:!Q!垒:!尘:塑:丛生丝 调查显示,社区来源的大肠埃希菌产ESBLs比例为 10.9%,并且已成为社区发生的血行感染和尿路感 染的主要致病菌H 7|。产ESBLs大肠埃希菌和肺炎 克雷伯菌引起的社区发作血流感染(community onset blood stream infection,COBSI)在全球范围均 有报道u 8’19 J,但发生率低于院内获得性血流感染。 2010年西班牙报道产ESBLs大肠埃希菌引起 COBSI发生率为7.3%120],201 1年韩国报道肺炎克 雷伯菌引起的COBSI中,仅7.6%为产ESBLs菌 株旧1。。我国有关COBSI流行病学资料较少。 2002年中国7城市调查显示,成人社区获得性感染 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs比率分别为 16%和17%旧2|。2007年复杂性腹腔感染(SMART 研究)显示社区获得的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 产ESBLs检出率分别为36%和15.2%嵋3|。另外二 项研究显示成人社区获得呼吸道感染中肺炎克雷伯 菌产ESBLs发生率为38.8%ⅢJ,社区获得性尿路 感染中产ESBLs大肠埃希菌检出率为13.5%旧5|。 需正确应对社区获得的产ESBLs菌株的感染。 近年来,ESBLs基因型发生了较大变化。CTX. M型取代TEM、SHV型成为主要ESBLs基因型。近 10年中国CTX.M型占ESBLs所有基因型的70%以 上Ⅲ啦o。美国一项2010至2011年调查显示,CTX- M型在产ESBLs大肠埃希菌基因型中占85.4%, CTX-M.15型ESBLs占CTX-M型的75.4%¨“。 CTX.M.15型ESBLs比例明显上升¨7’26’291,由于 CTX—M.15型ESBLs对头孢他啶等亚氧氨基B.内酰 胺抗生素的水解能力更强,使得产ESBLs菌株仅对 碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他 唑巴坦等保持较高的敏感性心8。29 J。 二、产ESBLs肠杆菌科细菌的实验室检测 基于ESBLs的特点,现有多种ESBLs表型检测 方法,如美国临床和实验室标准委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)推荐的ESBLs初 筛和表型确证试验、双纸片协同试验、E试验法、三 维试验等。对于所有确证的产ESBLs菌株,既往 CLSI建议临床微生物实验室应报告对所有青霉素 类、头孢菌素类和氨曲南耐药∞0|,而欧洲抗菌药物 敏感试验委员会(the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,EUCAST)建议敏 感修饰成中介,中介修饰成耐药”1|。 最近,CLSI和EUCAST均对部分头孢菌素对肠 杆菌科细菌的折点进行了修订。同时建议临床微生 物实验室不必再进行出于患者治疗目的ESBLs检 测,仅在流行病学调查时才需要检测ESBLs[32。33。。 主要是由于目前的ESBLs表型检测方法的测定结 果不能全面反映肠杆菌科细菌对头孢类菌素的耐药 性,且其他耐药机制如产AmpC酶、碳青霉烯酶、外 膜孔蛋白丢失等均会干扰ESBLs的检测结果。动 物感染模型、药代动力学以及部分临床病例研究资 料也表明,与临床疗效相关的是细菌最低抑菌浓度 (MICs),而不是耐药机制[34-36]。 但需要注意的是CLSI头孢菌素的新折点与 EUCAST存在明显的差异,许多头孢菌素的新折点 还不能确定,国内许多临床微生物实验室由于设备 的原因,还不能使用新折点。而且目前也缺乏足够 的临床数据证明新折点能较好的预测临床疗效∞7|。 因此建议国内临床微生物实验室仍需常规检测和报 告ESBLs。 三、产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗 (一)产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗药物 根据抗菌药物体外药敏情况、药物作用特点,可 用于产ESBLs菌株感染治疗的主要抗菌药物包括 以下。 1.碳青霉烯类抗生素:对产ESBLs菌株具有高 度抗菌活性,是目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所 致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。对产 ESBLs菌株引起的重症脓毒症或脓毒性休克患者, 可直接选用碳青霉烯类抗生素。目前临床应用的品 种有:厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比 阿培南。厄他培南常用剂量为1.0 g 1次/d,亚胺培 南、美罗培南和帕尼培南的常用剂量为0.5 g 1次/ 8 h或0.5 g 1次/6 h,静脉滴注。比阿培南的剂量 为0.3~0.6 g 1次/8 h。中枢神经系统感染治疗 时,美罗培南剂量可增至1.0~2.0 g 1渺8 h。 2.p一内酰胺类/B.内酰胺酶抑制剂合剂:体外药 物敏感试验显示,产ESBLs菌株对不同的复合制剂 敏感性存在较大差异,对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西 彬他唑巴坦敏感率达80%以上,对阿莫西彬克拉 维酸、氨苄西林/舒巴坦和替卡西彬克拉维酸的敏 感率低。因此,目前对产ESBLs菌株感染治疗有较 好临床疗效的p.内酰胺类/B.内酰胺酶抑制剂合剂 是头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西彬他唑巴坦,但主要 用于轻中度感染患者的治疗,且需适当增加给药剂 量和次数。头孢哌酮/舒巴坦现有2:1和1:1规格, 常用剂量为3.0 g 1次/8 h(2:1规格)或2.0 g 1次/6 h(1:1规格);哌拉西彬他唑巴坦常用剂量 4.5 g 1 7y欠./6 h。对于敏感菌株所致下尿路感染,部 万方数据 史堡匿堂苤壹!!!!生!旦丝旦筮塑鲞筮丝翅盟堕!丛盟』£!i塑:』!!!丝:!Q!堡:!!!:丝:盟!:丝 分患者可口服阿莫西彬克拉维酸。 3.头霉素类:头霉素类对ESBLs稳定,对产 ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有较好的抗菌活 性,但其耐药率明显高于碳青霉烯类抗生素、头孢哌 酮/舒巴坦和哌拉西彬他唑巴坦,可能与细菌合并 存在其他耐药机制如外膜孔蛋白缺失等有关。因 此,头霉素类可用于产ESBLs敏感菌株所致的轻中 度感染患者的治疗,主要用于产ESBLs菌株感染的 降阶梯治疗。临床应用的品种有:头孢美唑、头孢西 丁和头孢米诺。常用剂量为2.0 g 1 7.欠/12 h。 4.氧头孢烯类:氧头孢烯类抗生素对ESBLs稳 定,体外试验表明其对产ESBLs的大肠埃希菌、肺 炎克雷伯菌高度敏感,但体内抗菌活性不如碳青霉 烯类及p-内酰胺类/B-内酰胺酶抑制剂合剂(头孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西彬他唑巴坦),临床用于治 疗产ESBLs细菌所致感染的报道并不多。目前推 荐用于产ESBLs菌株导致的轻度感染或降阶梯治 疗。临床品种主要为拉氧头孢和氟氧头孢,常用剂 量1~2 g 1 L贸./12 h。 5.氟喹诺酮类:产ESBLs菌株通常对氟喹诺酮 类耐药,CHINET资料显示,产ESBLs大肠埃希菌和 肺炎克雷伯菌对环丙沙星的耐药率分别达70%和 30%以上。因此氟喹诺酮类抗菌药物不适用于产 ESBLs菌株的经验治疗。如体外药物敏感试验显示 敏感,可用于产ESBLs菌株尿路感染的治疗,亦可 作为产ESBLs菌株重症感染的联合用药。 6.氨基糖苷类:尽管产ESBLs菌株通常携带氨 基糖苷类耐药基因,但对该类药物的耐药率总体不 高(约10%),尤其是阿米卡星和异帕米星。但该类 药物具有耳、肾毒性,而且体内分布并不理想。临床 上氨基糖苷类药物仅作为产ESBLs重症感染患者 治疗的联合用药。 7.黏菌素和多黏菌素B:产ESBLs菌株通常对 碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西St,/ 他唑巴坦敏感,少数产ESBLs菌株同时存在外膜膜 孔蛋白的丢失时,可表现为碳青霉烯类抗生素耐药, 可使用该类药物进行治疗。由于该类药物具有肾毒 性和神经毒性,同时存在明显的异质性耐药,一般用 于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗。尽 管对产ESBLs菌株有很高的敏感性,不常规使用于 产ESBLs菌株感染的治疗。 8.甘氨酰环素类:本类药物上市品种目前仅有 替加环素,产ESBLs菌株包括碳青霉烯类抗生素耐 药菌株对其敏感性高,目前批准的l临床适应证有腹 腔感染、皮肤软组织感染和社区获得性肺炎(CAP)。 有推荐该药用于产ESBLs菌株感染的治疗,但临床 经验有限,有待更多的临床试验证实。本品在尿液 中浓度较低,不用于治疗尿路感染;常规剂量给药时 血药浓度低,不适合用于血流感染的治疗。 9.磷霉素:体外药敏显示其对产ESBLs大肠埃 希菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性,磷霉素尿 液浓度高,国际上主要推荐该药作为非复杂性尿路 感染的治疗药物,二项开放研究结果显示治疗下尿 路感染有效率达90%以上,对于下尿路感染除使用 静脉制剂外可使用口服制剂磷霉素氨丁三醇。磷霉 素对于其他系统产ESBLs菌株引起的感染也有一 定疗效,但不作为首选。 10.呋喃妥因:产ESBLs大肠埃希菌对其敏感 性高,该药仅在尿液中可达有效浓度,故仅用于轻症 尿路感染的治疗,或用于尿路感染的序贯治疗或维 持治疗,也用于反复发作性尿路感染的预防用药,但 耐受性并不理想。 1 1.头孢菌素类:第三代、第四代头孢菌素对产 ESBLs菌株的抗菌活性存在明显的接种效应,因此 CLSI曾规定凡产ESBLs菌株均视为对所有头孢菌 素耐药,即使体外敏感也不推荐用于临床治疗。近 年研究结果显示产ESBLs菌株应用头孢菌素类治 疗的临床疗效与细菌MIC值的相关性更为密切,而 非是否产ESBLs。2010年CLSI更改了肠杆菌科细 菌对头孢菌素类药物敏感试验的判断标准,降低敏 感折点的MIC值。对于是否可用头孢菌素治疗体 外药敏试验显示为敏感的产ESBLs细菌感染,目前 临床证据很少。为保证临床疗效,建议获得确切的 药敏资料,显示高度敏感(MIC≤2¨g/m1)的情况下 才使用相应头孢菌素。至少不应使用头孢菌素类治 疗产ESBLs细菌引起的严重感染。 (二)肠杆菌科细菌产ESBLs危险因素评估 肠杆菌科细菌感染抗菌治疗需根据细菌耐药性 选择不同的抗菌治疗方案,其中产ESBLs是肠杆菌 科细菌最常见和最重要的耐药机制,因此在肠杆菌 科细菌感染经验用药时需认真评估细菌产ESBLs 的危险因素结合病情严重程度选择合适抗菌治疗 药物。 产ESBLs细菌感染的主要危险因素包括反复 使用抗菌药物、留置导道(包括中心静脉或动脉置 管、经皮胃或空肠造瘘管、导尿管等)、存在结石或 梗阻(如胆道、泌尿道)、既往曾有产ESBLs细菌感 染、反复住院(包括护理中心)、曾人住重症监护病 万方数据 主堡医堂苤查!!!兰生!旦丝旦笠!!鲞筮丝塑盟型!丛塑』鱼堕塑:』!堕丝:!!!兰:!!!:丝:盟!:丝 房(ICU)、老年人、基础疾病(糖尿病、免疫功能低下 等)、呼吸机辅助通气等㈣’3㈣1。如果患者不存在 上述危险因素,由肠杆菌科细菌引起的常见感染往 往不需要覆盖ESBLs。 (三)感染患者病情严重程度评估 感染患者的严重程度是选用抗菌药物的重要参 考依据之一,因此,每位感染患者在决定抗菌治疗方 案时,在评估病原体和耐药性的同时需评估患者感 染的严重程度。重症感染是指由感染引起的重症脓 毒症和脓毒性休克的患者。 目前感染病情严重程度的评估主要参照 2012年国际脓毒症指南进行评估H1|。2012年国际 脓毒症指南将感染按患者的病情轻重分为脓毒症 (sepsis)、重症脓毒症(severe sepsis)和脓毒性休克 (sepsis shock)。 1.脓毒症:明确或可疑感染基础上,加上以下 几点:(1)全身情况:发热(38.3 oC)或低体温(90次/min)或年龄正常值之 上2个标准差;呼吸增快;意识改变;明显水肿或液 体正平衡20 ml/kg,持续时间超过24 h;高血糖症 (血糖140 mg/dl或7.7 mmol/L)而无糖尿病病 史。(2)炎症指标:白细胞增多(12×109/L)或白 细胞减少(10%;血浆c反应蛋白正常值2个标准差;血 浆前降钙素原正常值2个标准差。(3)血流动力 学指标:低血压(收缩压40 mmHg,或低于年 龄正常值之下2个标准差)(1 mmHg=0.133 kPa)。 (4)器官功能障碍指标:氧合指数(PaO:/FiO:)0.5 mg/dl或 44.2 txmol/L;凝血功能异常(国际标准化比值1.5或 活化部分凝血活酶时间60 S);肠麻痹:肠鸣音消失; 血小板减少症(血小板计数4 m∥d1或70仙mol/L)。(5)组 织灌注指标:高乳酸血症(1 mmol/L);毛细血管 再充盈时间延长或皮肤出现花斑。 2.重症脓毒症:脓毒血症引起组织灌注不足或器 官功能障碍:脓毒血症引起低血压;血乳酸值正常上 限;尽管足够的液体复苏,尿量2.0 mg/H或176.8 Vanol/L; 胆红素2Ⅱ∥dl或34.2 vJnol/L;血小板计数1.5)。 3.脓毒性休克:重症脓毒症液体复苏不能改善 的持续低血压。 (四)产ESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗 原则 应综合考虑感染的肠杆菌科细菌的耐药性、感 染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物 的作用特点。主要原则有:(1)早期进行规范的细 菌培养及药敏试验,确定患者是否存在产ESBLs细 菌感染。(2)及时进行经验治疗:在细菌培养结果 报告前,抗菌药物经验治疗需要综合考虑当地 ESBLs发生率、感染来源(医院或社区获得)及 ESBLs危险因素等,评估感染的肠杆菌科细菌 ESBLs发生的可能性大小,结合感染严重程度决定 选用的抗菌药物。(3)根据感染的严重程度选用抗 菌药物:对于重症感染如产ESBLs细菌所致血流感 染或腹腔、泌尿道等感染继发重症脓毒症或脓毒性 休克的患者宜选用碳青霉烯类抗生素M24引;产 ESBLs细菌所致轻中度感染(包括尿路感染、肝脓 肿、胆道感染、腹膜炎、HAP等局部感染)可结合当 地药敏情况或药敏结果选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉 西彬他唑巴坦、头霉素类等,疗效不佳时可改为碳 青霉烯类抗生素。(4)根据患者的病理生理状况及 抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)特点,确定抗菌 药物的最佳给药方案,包括给药剂量、间期和恰当的 疗程,头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西彬他唑巴坦需适当 增加给药剂量和给药次数。(5)必要时进行联合用 药:极大多数产ESBLs细菌感染的治疗仅需单药治 疗,仅少数严重感染患者尤其是存在合并非发酵菌 感染危险因素的患者可联合用药如碳青霉烯类抗生 素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西彬他唑巴坦联合喹诺 酮类或氨基糖苷类。产ESBLs肠杆菌科细菌感染 临床决策流程图见图1。 (五)主要感染类型产ESBLs肠杆菌科细菌感 染的治疗 1.血流感染:血流感染包括医院获得血流感染 和社区获得的血流感染,若处置不及时,病死率将明 显升高。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感 染要积极处理原发病灶。如血管内导管相关血流感 染,应拔除导管,同时给予有效的抗菌药物治疗。若 出现迁徙性感染,必要时进行外科手术干预。至于 如何选择抗菌药物需结合当地流行病学资料、患者 之前用药情况、细菌药敏结果以及患者病情严重程 度等综合考虑。 万方数据 主堡医堂盘查!!!!生!旦丝旦筮丝鲞筮丝翅盟塾!坠型』g!i盟:』!塑!兰:!Q!堡:!!!:塑:堕!:丝 明确或考虑肠杆菌科细菌 为痘染致病菌 产ESBLs危险因素评估 是,————————L———————1否 感染严重程度评估I l头孢菌素、氟喹诺酮类等 轻中度感染:头孢哌酮/舒巴坦、 哌拉西林/他唑巴坦 重症感染:碳青霉烯类抗生素 降阶梯治疗:复合制荆、 头霉素类、氧头孢烯类 图1产超广谱B一内酰胺酶(ESBLs)肠杆菌科细菌 感染临床决策流程图 近期发表的Vardakas等Ⅲ1关于碳青霉烯类抗 生素和其他药物比较治疗产ESBLs菌血症的荟萃 分析认为碳青霉烯类抗生素相对非p一内酰胺类/p一 内酰胺酶抑制剂合剂,不管目标性还是经验性治疗, 病死率都明显降低。碳青霉烯类抗生素相对B.内 酰胺类/B一内酰胺酶抑制剂合剂,二者治疗结果上无 明显差异,分析结果提示碳青霉烯类抗生素是经验 性治疗的首选,在耐药率低的区域,p.内酰胺类/p一 内酰胺酶抑制剂复合制剂也可作为选择。 2.颅内感染:当怀疑急性细菌性颅内感染时, 应尽快采集血培养及进行脑脊液常规、生化及培养, 有时需结合颅脑CT检查。此外,应及时应用经验 性抗感染治疗。针对产ESBLs大肠埃希菌等肠杆 菌科细菌相关的颅内感染,应用三代头孢菌素将会 造成治疗失败。文献报道,目前过半的病例采用易 透过血脑屏障的碳青霉烯类抗生素治疗且疗效较 好H 5|。此外,针对难治性的产ESBLs细菌相关的颅 内感染,也有应用替加环素成功的病例㈨J。 3.呼吸系统及胸腔纵隔感染:肠杆菌科细菌可 引起呼吸道感染,包括肺实质感染和气道感染,以及 发生在胸腔的感染包括脓胸和纵隔炎。肠杆菌科细 菌是下呼吸道标本中分离的主要病原体,痰液标本 易被口咽部细菌污染,须区分污染、定植和感染3种 情况。无论是CAP还是HAP,单就临床特征并不能 判断肠杆菌科细菌的感染。通常情况下需要住院但 不需要入ICU的有基础心肺疾病的老年CAP、需要 住院但不需要人ICU的COPD急性加重、早发的 HAP,国内外指南推荐起始经验性治疗覆盖肠杆菌 科细菌,但一般并不需要覆盖产ESBLs肠杆菌科细 菌;在重症CAP和晚发HAP需要覆盖非发酵菌如 铜绿假单胞菌时,由于推荐碳青霉烯类或选择B一内 酰胺类/B.内酰胺酶抑制剂合剂如头孢哌酮/舒巴 坦、哌拉西彬他唑巴坦,事实上同时覆盖了产 ESBLs的肠杆菌科细菌。目前国内外的下呼吸道感 染指南,并没有单就覆盖产ESBLs肠杆菌科细菌作 出分层,因此在考虑有肠杆菌细菌感染可能时,需要 评估产ESBLs的风险。肠杆菌科细菌很容易在下 呼吸道分离到,持续培养阴性,肠杆菌科细菌作为病 原的可能性很少,应调整治疗方案。 4.腹腔感染:腹腔感染按发病场所可分为社区 获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染;按感染部位 可分为腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、阑尾炎、肝或(和) 脾脓肿等。对于产ESBLs肠杆菌科细菌所致的轻 至中度腹腔感染,可选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西 彬他唑巴坦或头霉素。腹腔感染继发重症脓毒血 症或脓毒性休克的患者选用碳青霉烯类抗生素。感 染病灶的清除和引流极为重要,需要对感染病灶进 行外科干预的患者,应及时进行外科干预。 5.尿路感染:尿路感染又称泌尿系感染,包括 单纯性尿路感染和复杂性尿路感染,其中复杂性尿 路感染往往有泌尿系的潜在基础疾病(解剖结构异 常或功能障碍)。产ESBLs肠杆菌科细菌引起的急 性单纯性下尿路感染可选用呋喃妥因或磷霉素氨丁 三醇口服治疗H 7I;存在产ESBLs细菌耐药危险因素 的复杂性尿路感染,可选择B一内酰胺类/B.内酰胺 酶抑制剂复合制剂、头霉素类、呋喃妥因或磷霉素, 继发重症脓毒症或脓毒性休克的患者可直接选用碳 青霉烯类抗生素。 6.中性粒细胞缺乏伴发热:中性粒细胞缺乏指 绝对中性粒细胞计数(ANC)38.0℃持续超过1 h。但是对于一般 情况不佳的患者,尤其是老年患者应重视感染时可 能无发热或者低体温的可能。10%一50%的实体瘤 患者和80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗 程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。在 国内的医疗条件下,当出现中性粒细胞缺乏时,感染 发生率可能达到95.3%~98.1%;而血液肿瘤患者 出现中性粒细胞缺乏伴感染中,大肠埃希菌和克雷 伯菌ESBLs阳性率分别达到50%一60%和40%~ 50%,病死率高达11.0%”…。 在抗菌药物选择时,应按照《中国中性粒细胞 缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》将中性粒 细胞缺乏伴发热患者进行危险度分层治疗【4 8|。高 万方数据 史堡医堂盘盍垫!!至!旦丝旦筮丝鲞箜丝塑盟型丛型』垦!i塑:』!些丝,垫!兰:№!:塑,盟!:丝 危患者:符合以下任一项标准均被认为是高危患者, 应首选住院经验陛应用静脉抗菌治疗。(1)严重中 性粒细胞缺乏(ANC7 d。(2)有下列任何一种医学合并 症,包括但并不限于:①血液动力学不稳定;②口腔 或胃肠道黏膜炎,吞咽困难或引起严重的腹泻;③胃 肠道症状,包括腹痛、恶心和呕吐或腹泻;③新发的 神经系统改变或精神状态;⑤血管内导管感染,尤其 是导管隧道感染;⑥新出现的肺部浸润或低氧血症, 或有潜在的慢性肺部疾病。(3)肝功能不全(定义 为转氨酶水平5倍正常值)或肾功能不全(定义为 肌酐清除率0.5×10’/L), 有下列情况的患者:如伴有重症肺部感染、导管相关 血流感染或之前曾出现过血流动力学不稳定的患者 等,用药时间可再延长(具体根据患者病情决定)。 对于同时有临床或微生物学感染证据的患者,疗程 取决于特定的微生物和感染部位。有持续性发热但 无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏 患者,如果针对产ESBLs肠杆菌科细菌抗感染治疗 效果不佳,应将抗感染方案扩展至确保能足够覆盖 可能产生其他耐药机制的革兰阴性菌和革兰阳性球 菌以及厌氧菌和真菌等。 四、产ESBLs肠杆菌科细菌感染的管理 (一)抗生素临床管理和控制,减少产ESBLs肠 杆菌科细菌的产生 抗生素临床管理(antibiotic stewardship)是指医 疗机构持续努力地优化抗生素的临床应用以改善疾 病预后、确保疾病治疗符合成本效益原则的同时,减 少其不良事件包括细菌耐药的发生。研究证明有效 的抗生素管理在控制细菌耐药中发挥重要作用。应 对产ESBLs肠杆菌科细菌流行的主要抗生素管理 策略如下。 1.加强抗菌药物合理应用的教育:持续不断开 展抗菌药物合理应用的教育和继续教育,从总体上 减少抗生素使用,提高抗生素合理使用水平。 2.正确的诊断是正确治疗的前提:感染病的临 床多样性和复杂性使其正确诊断并非易事,应不断 提高诊断水平。 3.努力实现经验性治疗和目标治疗的统一:感 染性疾病,经验性治疗占有重要地位,但是临床医生 必须为从经验性治疗向目标治疗过渡创造条件。必 须在经验治疗前为微生物科提供高质量的标本。 4.努力做到耐药背景下经验性抗感染治疗的 个体化:临床医生应该努力培养“评估病原体”和 “评估耐药性”的能力。“估计病原体”需要在了解 和掌握感染部位病原学流行病的基础上、结合患者 的特殊修正因子对病原学作出个体化评估,并在此 基础上努力培养从病原学角度认识感染性疾病的能 力,尽力避免动辄覆盖“所有病原体”的尴尬。“评 估耐药性”需要了解当地细菌耐药性监测的流行病 学结果,并在此基础上对发生耐药茵感染危险因素 进行分层诊断。 5.肠杆菌科细菌高ESBLs发生率的背景下引 导头孢菌素、特别是三代头孢菌素临床合理应用: (1)选择性使用三代头孢菌素治疗非ESBLs介导的 多重耐药菌感染。无论是社区获得性还是医院获得 性感染,具有比较明确的多重耐药菌(MDRO)感染 的高危因素,根据高危因素的评估选择抗菌药物覆 盖MDRO。值得注意的是,这些预测MDRO感染危 险因素的阳性预计值不高,而其阴性预计值较高。 因此,用好其阴性预计值对于引导三代头孢菌素用 于治疗非MDRO感染的治疗十分有益。(2)限制三 代头孢菌素在围手术期预防用药的使用。研究表明 对污染手术头孢曲松优于其他头孢菌素,对其他手 术,则无显著差异L4 9|。因此应该限定包括头孢曲松 在内的三代头孢菌素只用于污染手术的预防用药。 (3)努力实现产ESBLs细菌感染治疗的多样性。碳 青霉烯抗生素在ESBLs介导的多重耐药肠杆菌科 细菌所致重症感染中具有最重要的地位。但多项研 究表明,B.内酰胺类/p.内酰胺酶抑制剂合剂也发挥 一定的作用H3‘50-51]。为疑诊或确定ESBLs阳性细 菌感染经验性或确定ESBLs阳性细菌感染目标性 治疗提供了选择的多样性。国外相关研究多集中于 哌拉西林/他唑巴坦,国内头孢哌酮/舒巴坦对肠杆 菌科体外抗菌活性与哌拉西林/他唑巴坦相近,是否 能发挥相似临床疗效值得关注。 万方数据 主堡匡堂苤盍!!!!生!旦丝旦筮丝鲞箜丝塑堕型丛盟』g!i塑:』!些!!:!!!!:y丝:!!:堕!:丝 6.针对ESBLs的暴发流行的治疗性替换 (therapeutic substitution):治疗性替换是指针对一定 范围内出现的耐药菌暴发流行,以治疗耐药菌感染、 控制耐药菌流行为目的,策略性替换原来的抗感染 方案。针对暴发流行的三代头孢菌素耐药的革兰阴 性杆菌,进行了许多抗生素替换研究,表明作为治疗 性替换的药物中,B一内酰胺类/p.内酰胺酶抑制剂合 剂可能是比较理想的[52_55]。虽然这种替换策略不 可能彻底解决耐药问题,但是,在我国ESBLs高发 生率的背景下替换策略值得思考。 (二)严格遵守无菌操作和感染控制规范 医务人员应当在进行任何有创操作时严格遵守 无菌技术操作规程,避免污染,减少感染的危险因 素。对于留置的医疗器械要严格实施感染控制指南 提出的有循证医学证据的“一揽子”策略。 (三)阻断产ESBLs菌株的传播途径 1.强化手卫生:医护人员、病房工作人员均应 严格遵守国家卫生部2009年4月颁布的《医疗机构 医务人员手卫生规范》。严格执行手卫生对于减少 感染的传播和发生至关重要,包括提供合适的手卫 生设施、推广速干型酒精擦手液和提高手卫生依 从性。 2.实施接触隔离:应严格遵守国家卫生部 2009年4月颁布的《医院隔离技术规范》对产ESBLs 细菌分离阳性的患者进行明确标识并采取规范的接 触隔离措施。 3.加强环境清洁与消毒:根据国家卫生部 2012年4月发布的《医疗机构消毒技术规范》进行 有效的环境与设备清洁、消毒有助于减少多重耐药 菌的传播风险。 共同发起人:陈佰义(中国医科大学附属第一医院),曹彬(首都 医科大学附属北京朝阳医院),陈新石(《中华医学杂志》编辑部),胡 必杰(复旦大学附属中山医院),黄建安(苏州大学附属第一医院), 何礼贤(复旦大学附属中山医院),黄茂(江苏省人民医院),黄晓军 (北京大学人民医院),李光辉(复旦大学附属华山医院),吕晓菊(四 川大学附属华西医院),刘又宁(解放军总医院),刘正印(北京协和 医院),倪语星(上海交通大学医学院附属瑞金医院),邱海波(东南 大学附属中大医院),施毅(南京军区南京总医院),邵宗鸿(天津医 科大学总医院),孙自敏(安徽省立医院),吴德沛(苏州大学附属第 一医院),王明贵(复旦大学附属华山医院),王辉(北京大学人民医 院),谢灿茂(中山大学附属第一医院),徐英春(北京协和医院),俞 云松(浙江大学医学院附属邵逸夫医院),杨毅(东南大学附属中大 医院),卓超(广州医学院附属第一医院),张菁(复旦大学附属华山 医院),周建英(浙江大学医学院附属第一医院),周华(浙江大学医 学院附属第一医院),周新(上海市第一人民医院),周志慧(浙江大 学医学院附属邵逸夫医院) ·1853· 志谢本共识在完稿过程中以下265位专家参与了部分编写工作、 提供了宝贵修改意见,在此谨致以诚挚的感谢(按姓氏字母顺序排 列):艾芙琪(复旦大学附属华山医院),白静慧(辽宁省肿瘤医院), 包海荣(兰州大学第一医院),包勇(成都市第三人民医院),蔡绍曦 (广州南方医院),常晓悦(包头市中心医院),陈雪华(复旦大学附 属中山医院),陈飞鹏(广州医学院第二附属医院),陈复辉(哈尔滨 医科大学附属第二医院),陈姣(四川省人民医院),陈丽展(第四军 医大学西京医院),陈琳(宁波市第二医院),陈荣昌(广州医学院第 一附属医院),陈嵩(重庆西南医院),陈晓菊(广西肿瘤医院),陈 雪华(复旦大学附属中山医院),陈延斌(苏州大学附属第一医院), 陈一强(广西医科大学第一附属医院),陈正贤(中山大学附属第六 医院),陈忠东(郑州市第七人民医院),程碧环(苏州大学附属第一 医院)。戴丽娜(青岛市阜外医院),邓启文(深圳市南山人民医院), 邓一芸(四川大学华西医院),丁百炼(晋江市医院),董京生(内蒙 古医科大学附属医院),窦玉华(淄博市矿务局中心医院),杜娟(贵 阳医学院附属医院),范红(四川大学华西医院),方正旭(南昌大学 第四附属医院),冯盱珠(南京医科大学第二附属医院),高静珍(天 津市第四中心医院),高俊珍(内蒙医学院附属医院),高心晶(天津 市第三中心医院),高兴林(广东省人民医院),高永丽(临沂市人民 医院),郜杨(哈尔滨医科大学附属第二医院),葛勤敏(上海交通大 学医学院附属新华医院),葛正行(贵阳医学院附属医院).耿立霞 (包头医学院第一附属医院),弓清梅(山西省人民医院),谷伟(南 京市第一医院),郭姹(上海市第六人民医院),韩新鹏(第四军医大 学西京医院),郝洪岭(河北省人民医院),何忠明(克拉玛依市中心 医院),洪秀云(福建医科大学附属第一医院),候嘉(宁夏医科大学 总院),胡成功(四川大学华西医院),胡成平(中南大学湘雅医 院),胡东明(青岛市第三人民医院),黄斌(汕头市中心医院),黄慧 斌(福建医科大学附属第一医院),黄蔚(广西江滨医院),黄文杰 (广州军区广州总医院),黄晓诞(解放军第三。三医院),黄效模 (贵州省人民医院),黄奕江(海南省人民医院),黄映晖(南平市第 一医院),黄玉蓉(新疆生产建设兵团总医院),贾明(北京安贞医 院),江兴堂(厦门大学附属中山医院)。解郑良(四川省人民医 院),景建军(石河子市人民医院),康梅(四川大学华西医院),孔 晖(云南省第一人民医院),李琛(山东大学齐鲁医院),李东霖(本 溪市中心医院),李桂伟(天津中医药大学第一附属医院),李洪荣 (平煤神马集团总医院),李克(解放军第三。二医院),李珉(本溪 市中西医院),李青(廊坊市中医医院),李榕(第四军医大学西京医 院),李霞(上海肺科医院),李晓玲(内蒙古自治区医院),李新(新 疆医科大学第二附属医院),李国华(内蒙古医科大学附属医院),李 秀(合肥市第一人民医院),李艳(广西肿瘤医院),李艳红(安阳地 区医院),李艳平(包头市第四医院),李毅(天津市环湖医院),李 玉明(天津市第一中心医院),李智(青岛市市立医院),李忠东(空 军总医院),梁标(广东医学院附属医院),廖晚珍(南昌大学第一附 属医院),林倍州(广州医学院第一附属医院),林殿杰(山东省立医 院),林海(瑞安人民医院),林建东(福建医科大学附属第一医院), 林琳(广东省中医院),林胜阳(龙岩市第一医院),刘安(西安市中 心医院),刘朝晖(广州市第一人民医院),刘东芳(唐山人民医院), 刘方(北京大学入民医院),刘辉(成都市第三人民医院),刘剑波 (郑州大学第二附属医院),刘军(昆明医科大学第二附属医院),刘 立根(上海市第五人民医院),刘青(福建医科大学附属协和医院), 刘少滨(福建省老年医院),刘升明(暨南大学附属第一医院),刘新 颖(长春市第二医院),刘艳茹(内蒙古自治区人民医院),刘业成 万方数据 1854· 主堡医堂苤查!Q!垒生!旦!兰旦箜丝鲞筮丝塑盟型丛塑』鱼地坠:』!堕丝:!!!!:!堂:!堡:盟!:丝 (北京协和医院),刘勇谋(解放军第三O五医院),刘雪燕(深圳市 人民医院),龙怀聪(四川省人民医院),龙胜泽(广西壮族自治区人 民医院),鲁杰(沈阳第一人民医院),鹿英英(北京丰台医院),罗 高兴(重庆西南医院),罗洪强(绍兴市人民医院),罗显荣(解放军 第四五八医院),吕寒静(上海同济医院),吕跃(中山大学肿瘤医 院),马梁明(山西大医院),米君(达拉特旗医院),苗青(陕西省人 民医院),莫剑(广西北流人民医院),南文莉(伊利州新华医院), 牛挺(四川大学华西医院),欧阳波(酒刚医院),庞刚(广西壮族自 治区人民医院),庞立峰(华东医院),裴复阳(大连大学中山医 院),彭代智(重庆西南医院),彭玲(四川省第二人民医院),彭守 春(天津市武警医院),彭毅强(长沙市中心医院),齐军元(中国科 学院血液病研究所),祁源(沈阳市第四人民医院),钱何布(吴江第 一人民医院),邱陆阵(漳州市医院),邱星(三明市第一医院),屈 燕丽(内蒙古国际蒙医医院),曲仪庆(山东大学齐鲁医院),冉丕鑫 (广州呼吸疾病研究所),沈林峰(余杭区第一人民医院),施敏骅 (苏州大学附属第二医院),石广志(首都医科大学附属北京天坛医 院),石月芬(霍城县第一人民医院),史皆然(第四军医大学西京医 院),史文举(解放军第二五四医院),寿松涛(天津医科大学总医 院),殳儆(嘉兴市第一医院),双庆翠(邵阳市第一人民医院),斯 小水(义乌市中心医院),宋立强(第四军医大学西京医院),苏新明 (中国医科大学附属第一医院),孙丽丹(大连友谊医院),孙丽华 (南京市第一医院),谭戬浩(广东省武警总队医院),谭守勇(广州 市胸科医院),汤渝玲(长沙市第一医院),唐坎凯(湖州第一人民医 院),唐可京(中山大学附属第一医院),田春梅(焦作市人民医 院),田风(昆明医科大学第一附属医院),田立强(临沂市人民医 院),田陆云(昆明医科大学第一附属医院),田应选(陕西省人民 医院),万献尧(大连医科大学附属第一医院),王昌柱(兰州军区乌 鲁木齐总医院),王春艳(贵阳医学院第一附属医院),王福祥(哈尔 滨医科大学附属第四医院),王国恩(西安交通大学第二附属医 院),王海燕(哈密地区中心医院),王红(北京友谊医院),王立平 (宁河县医院),王丽峰(西安高新医院),王世富(淄博市中心医 院),王首红(广东省人民医院),王彤(北京东方医院),王雪(西安 交通大学第一附属医院),翁恒(福州市肺科医院),吴斌(温州医学 院附属第一医院),吴建浓(浙江省中医院),吴洁文(汕头大学医学 院附属第一医院),吴莉(新疆维吾尔自治区肿瘤医院),吴秋成(长 春中医药大学附属医院),吴晓玲(安徽省立医院),吴正琮(福鼎市 医院),兀威(西安医学院附属医院),伍蕊(北京大学第三医院),奚 峰(上海浦东新区人民医院),夏国际(解放军第九四医院),夏淑 (广州医学院第一附属医院),邢西迁(昆明市延安医院),熊冠泽 (四川省第二人民医院),徐航(新疆医科大学第一附属医院),徐洪 山(新疆维吾尔自治区中医医院),徐毛冶(内蒙古自治区医院),徐 勇(大庆人民总院),徐玉秀(驻马店市中心医院),徐小红(哈尔滨 第五医院),许先荣(浙江省立同德医院),颜春松(南昌大学第二附 属医院),晏东(广西玉林第三人民医院),杨健(新疆医科大学第五 附属医院),杨明施(中南大学湘雅三医院),杨青(浙江大学附属第 一医院),杨荣利(大连中心医院),杨玮(杭州市红十字会医院),杨 文杰(天津市第一中心医院),杨宇(中南大学湘雅二医院),叶瑁 (安徽医科大学第二附属医院),叶丽萍(解放军总参谋部总医院), 叶贤伟(贵州省人民医院),叶小玲(漳州市医院),弋香萍(中航工 业西安医院),尹海燕(广州市红十字会医院),尹海燕(广州市红十 字会医院),雍小兰(成都军区总医院),于海建(花都区人民医 院),于化鹏(南方医科大学珠江医院),于健(大连医科大学附属第 二医院),于咏梅(准东石油医院),俞万钧(宁波鄞州人民医院), 玉素甫江·牙库甫(新疆医科大学第一附属医院),喻昌利(河北联 合大学附属医院),喻华(四川省人民医院),曾春晖(南昌大学第一 附属医院),张舸(杭州邵逸夫医院),张广森(中南大学湘雅二医 院),张国强(北京中13友好医院),张海宏(哈尔滨医科大学附属第 一医院),张华平(福建医科大学附属第二医院),张锦(宁夏医科大 学总院),张菊英(天津医科大学第二医院),张丽皎(山西肿瘤医 院),张敏(深圳市第二人民医院),张明生(内蒙古自治区医院), 张平(东莞市人民医院),张卿(内蒙古医科大学附属医院),张绍刚 (解放军第二五四医院),张天托(中山大学附属第一医院),张为民 (东阳市人民医院),张伟(广州中医药大学第一附属医院),张西京 (第四军医大学西京医院),张湘华(石家庄市第一医院),张欣(中 国医科大学附属第一医院),张秀伟(南京医科大学附属江宁医 院),张延林(喀什地区第一人民医院),张彦萍(河北医科大学第二 医院),张召才(浙江大学附属第二医院),张中和(大连医科大学附 属第一医院),张中伟(四川大学华西医院),赵荣娟(浙江萧山医 院),赵子文(广州市第一人民医院),郑闽林(龙海市第一医院), 钟殿胜(天津医科大学总医院),周波(珠海市第二人民医院),周红 梅(甘肃省人民第二医院),周黎强(成都市第二人民医院),周贤梅 (江苏省中医院),周燕斌(中山大学附属第一医院),周颖(温州医 学院附属第一医院),朱浩(武义县第一人民医院),朱智文(中山大 学附属第一医院),卓惠长(福州市第二医院),邹明祥(中南大学湘 雅医院),邹湘(郑州大学第一附属医院) 参考文献 [1]俞云松.超广谱p.内酰胺酶研究进展[J].中华医学杂志, 2006.86:641-644. 『2]Goossens H,MYSTIC Study Group(Europe).MYSTIC program: summary of European data from 1997 to 2000[J].Diagn Microbiol Infect 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本文标题:中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识.pdf
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