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中国儿童百日咳诊断及治疗建议.pdf

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中国 儿童 百日咳 诊断 治疗 建议
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生堡』b整盘查垫!!至!旦箜墅鲞箜!翅垦堕也』型i坐:丛鲤塾!Q!!:!!!:堑,盟!:! 中国儿童百日咳诊断及治疗建议 中华医学会儿科学分会感染学组 《中华儿科杂志》编辑委员会 百日咳是一种具有高度传染性的急性呼吸道疾 病,其特征性临床症状为阵发性痉挛性咳嗽伴吸气 “鸡鸣”样回声,病程可迁延数月,常引起流行。近 年来,儿童百日咳发病率逐年升高,并出现一些新的 特征,百日咳已经成为儿科临床医师广泛关注的传 染性疾病。在我国,有关儿童百日咳的诊断方法和 标准、抗菌药物的使用和疗程、对症处理等诸多问题 亟待规范。为指导临床医生正确认识百日咳,现就 儿童百日咳的诊断及治疗建议如下。 一、流行病学 1.传染源:家庭内成人患者和潜在感染者是儿 童百日咳的主要传染源。百日咳的传染源76%~ 83%来源于患儿的家庭成员,其中55%来源于患儿 父母,母亲为传染源的占32%¨引。百日咳的流行 模式已从过去的儿童一儿童模式转变为现在的青少 年(成人)一儿童模式H‘7 J。 2.传播途径:百日咳具有高度的传染性,百日 咳鲍特菌可以在人的鼻咽部密集聚集,当咳嗽或打 喷嚏时病原菌随飞沫可以迅速传播,易感者吸人带 菌飞沫而被感染¨’8|。 3.易感人群:人是百日咳鲍特菌的唯一感染宿 主,任何年龄都可以罹患百日咳,人群普遍易感。由 于疫苗接种产生的抗体随年龄增长而下降,孕妇体 内的抗体传送给胎儿很少,因此小婴儿对百日咳鲍特 菌的抵抗力弱,或未达疫苗接种年龄,导致小于6月 龄婴儿百日咳的发病率较其他年龄组明显高一J01。 4.流行特征:百日咳在世界范围内流行。 1982年起美国报告的百日咳发病率呈周期性上升, 年发病率波动于(1.0—4.O)/10万,2005年和 2010年各有1次大流行,约8.8/10万¨¨,2012年 暴发达到15.2/10万¨2|。2014年世界卫生组织 (wHO)最新数据显示全球报道了139 786例百日 DOI:10.3760/cⅡm.j.i鹊n.0578一1310.2017.08.004 通信作者:邓继岿,518038深圳市儿童医院感染科,Email: djikui20212@sim.c㈣ .标准.方案.指南. 咳,婴儿病死率达4%[1 31。大部分的病例来自发展 中国家,小婴儿仍然是最易感人群,但青少年和成人 发病也有明显增加。发病率上升的原因很多,儿科 医生对该疾病的重视增加和相关实验技术的开展, 如百日咳鲍特菌培养、PCR及血清百日咳毒素抗体 IgG(门一IgG)检测,特别是PCR检测技术的使用也 使诊断率有所提高。目前在亚洲、非洲和南美洲地 区的发展中国家,百日咳发病的详细资料稀 少[14‘1 8|。我国在1978年实行计划免疫后,百日咳的 报告发病率从(100—200)/10万,降至20世纪 90年代以后的1/10万以下¨91。但近年来也出现了 百日咳发病率反弹的情况,新疆维吾尔族自治区 1997至2006年年均发病率为1.84/10万,其中最 高的2004年发病率为3.44/10万Ⅲ。211;天津 2009年发病率为o.18/10万,2010年达到 1.03/10万,未到免疫接种年龄或未完成全程接种 的婴幼儿是高发人群m1;2014年全国报告 3 408例f 23},同年美国报告32 971例ⅢJ。我国总人 口是美国的4倍多,美国报告的病例数是我国10倍 左右。由于诊断手段和条件的限制,我国百日咳的 发病率可能被低估。2015年全国报告6 658例,较 以往明显上升,与使用PCR和血清PT—IgG抗体检 测等实验技术进行确诊有关。 二、病原学 传统认为百日咳鲍特菌是引起百日咳的唯一病 原菌。鲍特菌属的其他种,如副百日咳鲍特菌 (B.印掣n麟蠡)、支气管败血鲍特菌 (曰.6ro础括叫洫)和霍氏鲍特菌(曰._7loZ,嬲豇)也可 以引起痉挛性咳嗽,临床常把这些非百日咳鲍特菌 导致的或病原不明的痉挛性咳嗽称之为类百日咳综 合征。 百日咳鲍特菌在初代分离时为革兰阴性小球杆 菌或短细棒杆菌,次代培养可呈多形性,大小为 (0.2~0.5)斗m×(0.5~2.0)斗m,无芽孢,无鞭 毛,为严格需氧菌,营养要求高。百日咳鲍特菌可因 环境条件改变而发生表型变化,毒力因子的表达也 万方数据 生堡』L型盘查!Q!!生!旦筮i!鲞筮!塑垦!也』里型i坐:垒!理坠!Q!!:!!!:堑:№:! 可不同。毒力因子包括毒素及黏附素,毒素有百日 咳毒素(PT)的s1亚单位、腺苷酸环化酶毒素 (AcT)、皮肤坏死毒素(DT)、气管细胞毒素(TcT) 和百日咳鲍特菌内毒素,黏附素包括丝状血凝素 (FHA)、百日咳黏着素(PRN)、菌毛(FIM)2型、3型 和百日咳毒素的s2、s3亚单位等。FHA、PRN和 FIM可帮助细菌黏附在宿主细胞上,胛、TCT和ACT 可使细菌破坏上皮层,并躲避宿主的免疫系统,在其 致病机制中起重要作用。 三、临床表现 患者吸人含有百日咳鲍特菌的气溶胶后,百日 咳鲍特菌吸附到呼吸道纤毛上皮细胞并在细胞内进 行增殖,经过一段时间的潜伏期后,进入典型百日咳 的3个临床阶段:卡他期、痉咳期和恢复期。病程约 6—12周,部分病例可以更长。潜伏期2~21 d,一 般为7—14 d¨“。 1.卡他期:持续1~2周。临床症状比较轻,可 表现为流涕、喷嚏、流泪、结膜充血、咽喉微痛、轻微 咳嗽,类似感冒症状,没有特异性。该期细菌数达到 高峰,可通过咳嗽或者喷嚏飞沫传播,同时由于不能 早期识别,导致该阶段传染性最强。 2.痉咳期:一般持续2~6周,亦可长达2个月 以上。咳嗽加重,出现明显的阵发性、痉挛性咳嗽, 特点为成串的、痉挛性咳嗽后,伴一次深长吸气,此 时因较大量空气急促通过痉挛缩窄的声门发出一种 特殊的、高调鸡鸣样吸气性回声,之后又发生一次痉 咳,反复多次,直至咳出较多黏稠痰液。痉咳时患儿 常面红唇绀,常见咳嗽后呕吐或吃奶后呛咳。在两 次发作间隔期,患儿多无明显症状。随着疾病的进 展,痉咳的频率及严重程度逐渐增加,特别在夜间表 现更为明显。痉咳严重时已有切齿的小儿可见舌系 带溃疡。小婴儿比较容易出现并发症,常见有呼吸 暂停、肺炎、百日咳脑病等,还有可能出现结膜下出 血、脐疝、气胸等气压性损伤,往往表现重,病死率 高。少部分患儿会出现肺动脉高压,特别是患有先 天性心脏病的患儿,严重肺动脉高压导致猝死。此 期罕有发热或仅有一过性低热,若有明显发热常提 示合并其他病原感染。 3.恢复期:一般持续2~3周。咳嗽频率和严 重程度逐渐减轻,咳嗽后呕吐也逐渐缓解。此期病 情可反复再次出现痉咳,病情迁延可达数月之久。 整个发病过程中肺部体征较少有阳性发现,临 床表现不典型病例常常被忽视。百日咳鲍特菌感染 后,3个月以下小婴儿尤其是新生儿常不出现典型 痉咳,多见咳数声后即发生发绀、气促、三凹征甚至 窒息等旧6I。较大年龄儿童临床表现也可以很轻或 很不典型,特别在已经接受百日咳疫苗免疫的人群, 主要表现为无回声、病程缩短的咳嗽,甚至一些具有 较强免疫力的儿童和成人可呈无症状携带。 四、实验室检查 1.标本采集和运送:正确的标本采集是获得理 想结果的重要条件。取可疑患儿的鼻咽拭子或者鼻 咽抽吸物,标本采集后立即床旁接种或者置于转运 培养基内运至实验室立即接种,拭子材料有严格要 求,藻酸钙拭子无毒,最适宜且仅适合于培养取材; 尼龙或涤龙拭子同时适用于培养和PCR检测;棉花 纤维对细菌生长有抑制作用,应避免用于培养取 材㈣0|。 2.核酸检测:核酸扩增法如PCR是诊断百日 咳非常敏感的方法。最好在发病3周内采集标本, 但即使超过4周,也可能获得准确结果∞1|。百日咳 鲍特菌主要定植在上呼吸道,特别是鼻咽部。可以 取鼻咽拭子或鼻咽抽吸物,用涤龙、尼龙或棉花纤维 材料的拭子采样后直接送检,需注意避免液体转运 培养基的污染和干扰。口咽拭子用于PCR法检测 百日咳的研究较少,目前发现与鼻咽拭子的敏感性 一致¨2|。已有商品化的PCR试剂盒,针对常用的 IS481和ISl001靶位进行百日咳和副百日咳鲍特菌 的核酸检测,尚未得到政府部门的临床应用许可。 PcR技术敏感性高,特异性强,特别要注意防止污 染,包括在检测前、检测中和检测后各个环节,需严 格按标准要求对实验室进行分区。实时PCR是一 个封闭的反应系统,可减少污染机会,内参使用有利 于实验质量控制。 需要注意,PCR阳性结果并非总是与临床表现 相关,因为PcR不能区分有无活的细菌生长。有资 料证实抗生素有效治疗2l d后仍可检出百日咳鲍 特菌DNA‘3 2|。 3。培养:细菌培养法具有较高的特异性,但其敏 感性受到病程、抗菌药物使用、标本质量、标本转运 条件及培养方法等多种因素的影响,因此建议在不 能开展PCR检查的实验室使用,或作为PCR检查 方法的补充。以往使用的博一金(Bordet—Gengou, BG)培养基已被Regan.Lowe碳培养基取代,添加剂 有甘油、蛋白胨和马血。在培养基中加入头孢氨苄 可抑制杂菌的生长,但注意也可能抑制霍氏鲍特菌 生长旧3。。最佳培养温度为35~36℃,需有足够湿 度,不需加二氧化碳。该菌生长缓慢,孵育3~5 d 万方数据 主堡』L整苤圭垫!!生!旦墨堑鲞筮!塑垦!也』坠!i堕:垒!理塾垫!!:!!!:堑:盟!:! 后在添加10%去纤维马血的碳琼脂(CHB)平板上 可生长出典型菌落,使用百日咳鲍特菌及副百日咳 鲍特菌抗血清进行鉴定;抗血清试验有明确结果时, 不需附加其他试验进行鉴定。如结果不确定,则需 采用质谱等其他的鉴定方法。阴性结果通常要孵育 7 d,但有报道延长孵育时间至12 d能增加分离 纛[34]—r 0 4.血清学检查:百日咳鲍特菌自然感染或百日 咳疫苗免疫后,机体可针对胛、FHA、PRN、凝集原 1、2、3(AGGl、AGG2、AGG3)等抗原产生不同抗体, 胛为百日咳鲍特菌特有,而针对其他抗原产生的抗 体可与副百日咳鲍特菌、支气管败血鲍特菌等发生 交叉。目前检测包括: (1)急性期和恢复期的双份血清标本中特异性 抗体滴度,酶联免疫吸附试验(EusA)方法检测,主 要用于回顾性诊断或不典型病例的辅助诊断。 (2)单份血清中百日咳特异性IgM、IgG、IgA抗 体,由于IgA、IgM抗体检测在敏感性、特异性及可重 复性方面不及IgG抗体,因此最常用胛一IgG抗体检 测,可以作为早期诊断的参考,但需要充分考虑患儿 年龄和免疫状态,而且商品化的试剂盒仍需进一步 改进和标准化。 5.外周血常规和血涂片检查:发病早期外周血 白细胞计数即明显升高,痉咳期最为明显,达(20~ 50)×109/L,甚至70×10’/L以上,以淋巴细胞为 主,比例60%一90%,由于百日咳毒素促使外周血 储备池淋巴细胞释放到循环池而显著增加。此种淋 巴细胞增多症在未免疫的儿童中更为常见,而在年 长儿及接种过疫苗的百日咳患儿中相对少见,其外 周血白细胞和淋巴细胞往往正常或很少升高。有文 献报道外周血涂片有时可见特异性的裂隙淋巴细 胞[35‘3 6|,其诊断价值及意义尚不明确。 五、诊断标准 我国现行的两个标准有很大的局限性,参考其 他国家标准及全球百日咳计划(GPI)建议,结合我 国实际情况,将儿童分为3个年龄段,百日咳的临床 诊断标准和实验室诊断标准建议如下旧川: 1.临床诊断标准:(1)0~3月龄:无热或低热, 频率和严重度均进行性增加的咳嗽,加上鸡鸣样回 声、呼吸暂停或咳嗽后呕吐、发绀、抽搐、肺炎、密切 接触长期无热咳嗽的患者(多为家庭成员)中的1项 即可诊断;也可不出现咳嗽,仅表现为阵发性呼吸暂 停、发绀和抽搐。(2)4月龄~9岁:无热、低热,阵 发性咳嗽≥7 d,非脓性鼻炎加上鸡鸣样回声、咳嗽 后呕吐、呼吸暂停、抽搐、肺炎、症状夜间加重、密切 接触长期无热咳嗽的患者(多为家庭成员)中1项 即可诊断。(3)≥10岁:阵发性干咳≥2周,非脓性 鼻炎,无热加上鸡鸣样回声、呼吸暂停、发作间期阵 发性多汗、咳嗽后呕吐、症状夜间加重中的1项即可 诊断。 2.实验室确诊标准:(1)0~3月龄:符合临床 诊断标准,实验室检查有以下之一即可确诊:①血常 规检查提示白细胞计数升高(≥20×109/L)伴淋巴 细胞增多症(淋巴细胞比例≥60%);②PcR检出百 日咳鲍特菌核酸;③培养检出百日咳鲍特菌;④发病 初期与恢复期双份血清明一IgG滴度出现显著升高 (2~4倍)。单次EusA检测门.IgG不推荐本年 龄段儿童使用。(2)4月龄一9岁:符合临床诊断标 准,实验室检查有以下之一即可确诊:①PCR检出 百日咳鲍特菌核酸;②培养检出百日咳鲍特菌;③免 疫接种超过1年后单次ELIsA检测w—IgG滴度出 现明显升高(80~100 u/m1);④发病初期与恢复 期双份血清明-IgG滴度出现显著升高(2— 4倍)。(3)≥10岁:符合I临床诊断标准,实验室检查 有以下之一即可确诊:①PcR检出百日咳鲍特菌核 酸;②培养检出百日咳鲍特菌;③单次EusA检测 盯一IgG滴度出现明显升高(80~100 U/m1);④发 病初期与恢复期双份血清胛.IgG滴度出现显著升 高(2~4倍)。 六、治疗 1.抗菌治疗:百日咳的抗菌治疗首选大环内酯 类抗生素,如红霉素、阿奇霉素、罗红霉素或克拉霉 素等,疗效与用药早晚有关,卡他期应用抗生素可以 减轻甚至不发生痉咳,进入痉咳期后应用,则不能缩 短百日咳的临床过程,但可以缩短排菌期及预防继 发感染。红霉素30~50 mg/(kg·d),每天3次,静 脉滴注或口服,7—14 d为1个疗程;阿奇霉素5~ 10 mg/(kg·d),1次顿服,总量30 m∥kg,3—5 d为 1个疗程;罗红霉素5~10 mg/(kg·d),分两次口 服,7~10 d为1个疗程;克拉霉素15 mg/(kg·d), 分两次口服,7 d为1个疗程。绝大多数患儿治疗 1个疗程即可。除新生儿外均推荐红霉素,其他大环 内酯类抗生素可根据依从性和耐受性酌情选用;新 生儿由于使用红霉素有肥厚性幽门狭窄的风险,故 不推荐使用,可使用阿奇霉素,需注意阿奇霉素可能 导致致命心律不齐的风险,其他大环内酯类抗生素 也可致异常的心脏电生理活动,如QT间期延长,室 性心律失常等。 万方数据 主堡』L型盘查!Q!!:生!旦筮!!鲞箜!塑g!也』旦!ii塑:垒!理坠!!!!:!!!:堑:盟!:! 近年国内有报道百日咳鲍特菌耐红霉素比例较 高旧84 0I,临床使用红霉素静脉滴注近1个疗程症状 仍无改善时,可考虑复方新诺明(SMz—TMP) 50 mg/(kg·d),分两次口服,疗程3~5 d。因SMz— TMP可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位,增 加新生儿胆红素脑病发生的危险性,因此该类药物 在2个月以下婴儿的应用属禁忌,此外使用前还需 除外葡萄糖-6.磷酸脱氢酶(G击一PD)缺乏症。 2.一般治疗:呼吸道隔离至有效抗生素治疗 5 d,若没有进行抗生素治疗,呼吸道隔离至起病后 21 d。保持室内空气流通及环境安静舒适,避免刺 激诱发患儿痉咳。痰液黏稠可雾化吸人及吸痰护 理,发生窒息时及时吸痰、给氧,若发生脑水肿需及 时进行脱水治疗,防止脑疝出现。进食营养丰富及 易于消化的食物,补充各种维生素和钙剂。必要时 使用镇静剂,可减少患儿因恐惧、烦躁而引发的痉 咳,同时保证睡眠,可水合氯醛灌肠或服用异丙嗪 (非那根)、苯巴比妥等。 3.对症治疗:百日咳痉咳期最大的困扰是频繁 剧烈的咳嗽,目前还没有特别有效的干预措施。对 症治疗的药物主要包括糖皮质激素、支气管舒张药、 抗组胺药和白三烯受体阻滞剂等,由于缺乏严谨的 临床研究论证,故目前没有公认的推荐意见‘41I。中 医称百日咳为“顿咳”、“鹭鸶咳”、“疫咳”,除在急 性期需要应用抗生素治疗外,中医药治疗可改善症 状,缩短病程一z“。 4.其他治疗:并发肺实变和(或)肺不张时,需 要支气管镜检查及肺泡灌洗;对于危重百日咳病例, 肺动脉高压是预后不良的主要危险因素H 2I,淋巴细 胞增多可能是肺动脉高压的成因之一,国外有报道 采用换血疗法移除循环中的白细胞,也有用一氧化 氮、西地那非舒张肺血管等治疗‘4345 J,但治疗的有 效性及安全性有待于更多高质量的对照研究进一步 证实。百日咳免疫球蛋白内含高效价抗毒素及特异 性免疫球蛋白,可用于脑病患儿,亦可使痉咳减轻, 用量15 mL/kg,静脉注射,72 h内见效心5|,但国内市 场无供应,只能试用普通丙种球蛋白400~ 500 m∥(kg·次),静脉注射1~2次。 (邓继岿 俞蕙执笔) 参与本建议制定的专家名单(按单位的拼音排序):安徽省儿童医院 (陈必全);重庆医科大学附属重庆儿童医院(许红梅、刘泉波);广西 医科大学第一附属医院(单庆文);杭州市儿童医院(赵仕勇);华中 科技大学同济医学院附属同济医院(舒赛男);青岛大学医学院附属 医院(曲政海);复旦大学附属儿科医院(俞蕙、王传清、朱启镕);深 ·571· 圳市儿童医院(邓继岿、王红梅);首都医科大学附属北京儿童医院 (刘钢);武汉大学中南医院(赵东赤);西安第四军医大学西京医院 儿科中心(张月萍);西安市儿童医院(邓慧玲);浙江大学医学院附 属儿童医院(华春珍);中国医科大学附属盛京医院(毛志芹) 参 考 文 献 11j Mahieu L, De Schrijver K,Van den Br肌den D,et a1. 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