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2016 丙肝医学知识更新-8月份三亚.ppt

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2016 丙肝医学知识更新-8月份三亚 丙肝 医学知识 更新 月份 三亚
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2016 丙肝医学知识更新,医学部 徐颖颖 李润琴 魏岚 2016.08.02 三亚,仅限内部培训使用,主要内容,2,BMS 丙肝研发历程,中国丙肝研究数据,HCV 常见问题,AI 447-036 study HCV Soc survey CCgenos study,20余年来丙肝治疗的演变,2011~,2014~,1991~,DAA = direct-acting antiviral; PegIFN = pegylated interferon; DCV = daclatasvir; ASV = asunaprevir; RBV = ribavirin; SOV = sofosbuvir; SVR12 = sustained virologic response 12 weeks post-treatment; SVR24 = sustained virologic response 24 weeks post-treatment; SVR4 = sustained virologic response 4 weeks post-treatment. 1. Choo Ql, et al. Science. 1989;244(4902):359-362. 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature. 2005;435(7040):374-379. 4. Freeman JA, et al. Hepatology. 2010 52 SUPPL.1 (721A).,BMS丙肝研发里程碑事件,2014+,,DAA = direct-acting antiviral; PegIFN = pegylated interferon; DCV = daclatasvir; ASV = asunaprevir; RBV = ribavirin; SOV = sofosbuvir; SVR12 = sustained virologic response 12 weeks post-treatment; SVR24 = sustained virologic response 24 weeks post-treatment; SVR4 = sustained virologic response 4 weeks post-treatment. 3. Gao M, et al. Nature. 2010;465(7294):96-100.,BMS丙肝研发里程碑事件,2014+,,DAA = direct-acting antiviral; PegIFN = pegylated interferon; DCV = daclatasvir; ASV = asunaprevir; RBV = ribavirin; SOV = sofosbuvir; SVR12 = sustained virologic response 12 weeks post-treatment; SVR24 = sustained virologic response 24 weeks post-treatment; SVR4 = sustained virologic response 4 weeks post-treatment. 1. Choo Ql, et al. Science. 1989;244(4902):359-362. 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature. 2005;435(7040):374-379. 3. Gao M, et al. Nature. 2010;465(7294):96-100. 4. Freeman JA, et al. Hepatology. 2010 52 SUPPL.1 (721A).,DAA = direct-acting antiviral; PegIFN = pegylated interferon; DCV = daclatasvir; ASV = asunaprevir; RBV = ribavirin; SOV = sofosbuvir; SVR12 = sustained virologic response 12 weeks post-treatment; SVR24 = sustained virologic response 24 weeks post-treatment; SVR4 = sustained virologic response 4 weeks post-treatment. 4. Lok AS, et al. N Engl J Med. 2012;366(3):216-224.,BMS丙肝研发里程碑事件,2014+,,DAA = direct-acting antiviral; PegIFN = pegylated interferon; DCV = daclatasvir; ASV = asunaprevir; RBV = ribavirin; SOV = sofosbuvir; SVR12 = sustained virologic response 12 weeks post-treatment; SVR24 = sustained virologic response 24 weeks post-treatment; SVR4 = sustained virologic response 4 weeks post-treatment. 5. Chayama K, et al. Hepatology. 2012;55:742-748.,BMS丙肝研发里程碑事件,2014+,,DAA = direct-acting antiviral; PegIFN = pegylated interferon; DCV = daclatasvir; ASV = asunaprevir; RBV = ribavirin; SOV = sofosbuvir; SVR12 = sustained virologic response 12 weeks post-treatment; SVR24 = sustained virologic response 24 weeks post-treatment; SVR4 = sustained virologic response 4 weeks post-treatment. 6. Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-221.,BMS丙肝研发里程碑事件,2014,,BMS丙肝研发里程碑事件,Kumada et al. Hepatol. 2014;59:2083. Hiromitsu Kumada, J Gastroenterol Hepatol. 2015; Manns et al. Lancet. 2014;384:1597. Wei et al., JGH 2016 accepted,Protease Inhibitor Failures DCV + SOF, GT 1,,BMS丙肝研发: 以解决未被满足的医学需求为目标,All Genotypes, Including GT-3 DCV-based regimens: GT 1, 2, 3, 4,Pre- and Post Liver Transplant DCV + SOF,PegIFN-alfa Intolerant DCV + ASV, GT 1b,HIV Co-infection DCV + SOF, GT1-6,,Cirrhosis DCV + ASV + BCV, GT1 DCV + SOF, GT1-6,,,,,Aging Patients DCV + ASV, GT1b DCV + ASV + BCV, GT1,,主要内容,11,BMS 丙肝研发历程,中国丙肝研究数据,HCV 常见问题,AI 447-036 study HCV Soc survey CCgenos study,BMS中国丙肝研究数据,12,获批前,获批/上市后,Real life 数据,产品注册上市 Unmet medical needs,AI 447-036_2014 HCV Soc survey_2014 CCgenos study_2011,中国III期注册研究 AI447-036,2015 AASLD 首次发表SVR12结果,2016 APASL 发表SVR24结果,丙肝治疗医生诊疗现状调查报告 (HCV SOC SURVEY),李润琴 BMS 医学部,三亚,,,,,,,SURVEY,BMS,,,中国肝炎防治基金会CFHPC,肝病/感染学会,IMS,方案及问卷设计 数据分析 参与讨论 协助CFHPC完成项目 资金支持,组成专家顾问委员会 方案制定及数据分析 学术支持与指导 .,项目发起方 方案及问卷定稿 参与讨论 数据分析 保证调研的完成.,调研的执行 数据清理及分析 完成报告,,合作项目,BMS CFHPC CSH&CSID IMS新加坡团队.,文章书写,调查调研的概要,2014.09-10 项目沟通及方案准备 2014.11.18合同签订,2015.6,2015.7,,7.25世界肝炎日首次发布,2015.11,,10.24肝病年会再次发布,2016.01.05 文章投稿 2016.03.12 修稿 2016.03.16 文章被接受 2016.04.08 Open Access publishing,,,,,,,调研时间表及关键事件,Wei L, Li J, Yang X, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2016 Apr.,项目背景及调研内容,项目背景 丙肝病毒感染已经成为一个严重的公共医疗负担,但在国内不论是普通大众,还是非专科医生,对丙肝的认识都存在严重不足 希望通过本次调查,来评估医生对于丙肝的认知情况,了解他们对HCV治疗的观点,以及评估目前在诊疗方面遇到的障碍 调查内容 医生对P/R治疗的认知水平 HCV临床实践的特点及病人特点 临床实践中面临的挑战,17,丙肝医生特征及分布,调查了来自全国二级以上医院 950名丙肝治疗医生(主治及主治以上),主要来自肝病科及感染科 考虑3个因素分层抽样 全国中心城市(3) HCV高发病率省份(7) 随机东部、中部和西部 医生分布 18个省 41个城市 236家医院,18,调研医生特征,,N=950,医院分布,,N=950,职称分布,,N=950,科室分布,,N=950,从业年限,调研结果—医生对于丙肝“治愈”的认知,63%的医生将SVR 1年作为“治愈”,调研结果—医生对目前标准治疗方案的认知低,专科医生了解RBV用药及其最佳剂量给药是达成疗效的必要因素; 专科医生错误认为无应答者仍应接受维持治疗;错误认为疗程越长效果越好;而基因型指导的疗程方案尚未被很好的接受。,平均分 (0~10),正确率,正确,错误,%,,,调研结果—医生及公众对丙肝的认识,10分为认知最好,这里计算了分数超过6分的比例,%,N= 950,平均分 (0~10),超过6分的人数,整体来看,专科医生对目前丙肝认知及诊治自我感觉分值是高的,但公众对于丙肝认知度较低,医生判断有40%的病人并不知道丙肝是可治愈的; 66% 的医生不认为丙肝治疗药物在未来5年会发生重大的变化;,,Source: 950 Physician FTF Q15,16, 17,,0 不是障碍,10 非常显著的障碍,根据城市来源分类,根据所在地区分类,总体而言,丙肝的治疗障碍处于中等水平; 患者相关障碍通常更为明显;西部地区治疗障碍更为明显;,调研结果—治疗障碍,调研结果—医生对未来治疗方案的期望,,,,,,,=7,,,,,专科医生对未来治疗的预期高,尤其是疗程短、疗效高、安全性好且用药方便的药物,讨论及结论,HCV是一个严重性被低估的公共卫生问题 丙肝治疗医生及公众对丙肝的认知不足 对未来HCV治疗方案的期望 更优化的治疗方案 更优化的转诊制度 更优化的药物可及性,25,结论及呼吁 应在患者和医疗人员中开展重点突出的丙肝知识教育,提高认知水平 中国应尽早上市临床上方便、有效且患者可负担的DAA药物,Who are you working for?,Know Hepatitis, Action Now! HCV Elimination! Nohep!,26,Patients,CCgenos 研究,魏岚 (医学部) 2016.08 POA 三亚,中国HCV病毒基因型分布的情况,56.8%为GT1b型,3a,CCgenos 研究,CCgenos研究的全称:China HCV genotyping study 此项研究是对HCV抗病毒治疗的真实世界观察性研究; 由北京大学人民医院牵头,中国五大地区的28家教学医院参与研究。,29,HY Rao et al; Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014; 29: 545-553,研究背景与目的,,CCgenos 横断面研究,,CCgenos 随访研究,治疗,未治疗,初治,横断面研究 (AI452-009: n=997,中国的28 家医院) HCV 初治患者的特征 (年龄, 性别, 收入, RNA, 肝硬化/HCC, 等) HCV 基因型 ( 病毒基因型分布, 地理差异, IL28b, 等) 2011年完成,5年随访研究 (AI452-018: n=512,中国的25 家医院) HCV 真实治疗模式和相关临床结局(目前的治疗方式, EVR, RVR, SVR, 等) 长期并发症(肝硬化, HCC, 死亡, 等) 中期分析报告的截止日期(2015年5月31日),中位数随访时间为4.1(1.2 - 4.3)年;,研究设计 & 发表文献,,研究结果1 中国HCV病毒基因型分布的情况,56.8%为GT1b型,3a,研究结果2 患者真实世界流向,数据丢失*: 患者进入治疗组但缺失评估SVR24的数据。,研究结果3 延长疗程对于G1b患者并不能增加SVR率,,对IFN方案不耐受或无应答,获得SVR12 (%),,疗程,,1/5 6/25 7/12 35/39 58/82 6/10 113/173,研究结论,目前中国HCV患者中有很大的未被满足的临床需求 未治疗组的基线特征: GT1b型占68%;肝硬化患者占14.6%; 干扰素不适合占31.5%,其中≥1个标准占56.7%。 真实世界治疗选择:截止2016年5月31日,仍有34.8%未治疗,主要原因为不愿意治疗和PR治疗禁忌。 治疗疗效:在所有完成治疗的318位患者中,总体的SVR率是71.1%,基因1b型的的SVR率更低(62.4%)。,35,主要内容,36,BMS 丙肝研发历程,中国丙肝研究数据,HCV 常见问题,丙肝与耐药 DUAL与肝功能不全 DUAL与肾功能不全,中国Ⅲ期研究(AI447-036):耐药相关数据,1. Wei et al.,2016 APASL oral presentation. JGH 2016 accepted.2. McPhee F et al 2016 APASL. Poster P-0102,,HCV与HBV复制与耐药特点,庄辉等,中国病毒病杂志,2013,1~13; 2. . Margeridon-Thermet and Shafer. Viruses. 2010;2:2696. 3. Soriano et al. J Antimicrob Chemother. 2008;62: 4. JM Pawlotsky. Gastroenterology 2016 5、Pawlotsky. Therap Adv Gastroenterol. 2009;2:205;,DCV+ASV临床研究中特定3-4级实验室检查异常,a: HALLMARK DUAL(AI447028)、HALLMARK NIPPON(AI447026)、AI447017和AI447011研究的汇总数据。,b:036研究总体安全性信息: 疗程中的严重不良事件少见(3%),且均被认为与研究药物无关; 不良事件导致中止治疗也少见(1%); 疗程中发生1例患者死亡,被认为与研究药物无关。,DCV label; ASV label,,DCV+ASV联合治疗:肝脏安全性如何?,临床研究数据: -918例丙肝患者(全球及日本Ⅱ/Ⅲ期研究)的安全性汇总分析显示: 3/4级实验室检查异常:ALT 4%,AST 3% -中国Ⅲ期研究:3/4级实验室检查异常:ALT 1%,AST 2%;整体安全性与耐受性良好。,肝功能异常的发生与转归: -肝酶升高的具体机制不明,现有研究提示可能与ASV相关 -发生ALT/AST升高的中位时间为治疗开始后13周(范围:4~24周) -多数情况下继续用药治疗仍恢复至正常范围,终止治疗肝酶升高可逆 -84.2%(16/19)因肝酶升高而终止治疗的患者获得了SVR,肝功能的监测: -最初12周,至少每2周监测一次肝酶,之后每4周一次,直至治疗完成 -ALT和AST水平升高的趋势都需要更频繁的监测 -如果治疗中ALT水平升高≥10倍ULN,则应该立即终止治疗且不再使用,DCV和ASV的药代动力学,1.Gao et al. Nature. 2010;465:96. 2. Nettles et al. Hepatology 2011;54:1956 3. ASV Japan PI ;4. Adapted from Eley et al. Clin Pharmacokinet 2015;54:1205-1222.,DAA在肾功能不全患者的使用,,,,Maruyama A, Nephrol Dial Transplant 2015,肾功能受损患者中DCV浓度的变化,DCV 血药浓度 (ng/mL, mean [SD]),小时,肾功能受损对DCV Cmax 没有显著影响 轻、中、重度肾功能受损患者无需调整DCV剂量,Garimella T, et al. 15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy 2014,ESRD血透患者无需调整ASV 剂量,ASV 100 mg BID 多剂量使用,在肾功能正常及ESRD血透患者中大多耐受良好 研究采用的肌酐清除率(上述结果)和Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率得到的结果相似 严重肾功能不全患者对ASV 药代学(PK)只有轻微影响,ASV 血浆浓度 (Mean ng/mL),小时,Day 1,Day 7,Garimella T, et al. AASLD 64th Annual Meeting, Washington DC, 2013,CKD患者应用DAA的相关建议,Kwo PY, Badshah MB. Curr Opin Organ Transplant 2015;20:235-41,*对于重度肾损害[肌酐清除率(CrCl)30 mL/min]且未接受血液透析的患者,阿舒瑞韦软胶囊的推荐剂量为100mg,每日一次,,Thank you for your attention!,46,
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