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支气管肺发育不良早产儿肺动脉高压的诊断和治疗.pdf

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支气管 发育 不良 早产儿 肺动脉 高压 诊断 治疗
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生国堑生』L型盘查垫!垒生墨!!鲞筮!塑 对于胎龄小于32周、存在hsPDA的早产儿应用对 乙酰氨基酚15 mg/kg、6 h一次关闭动脉导管可能 是安全有效的。然而,目前对乙酰氨基酚治疗早产 儿PDA的相关研究均为小样本研究,且缺少随访, 故建议在用于治疗早产儿PDA前进行多中心、大样 本、随机对照试验,并随访其副作用,尤其对神经系 统远期影响等。 参考文献 [1]Hermes·DeSantis ER,Clyman RI.Patent ductus arteriosus: pathophysiology and management.J Perinat01.2006.26:S14- 18. [2]Choi BM,Lee KH,Eun BL,et a1.Utility of rapid B·type natriuretic peptide assay for diagnosis of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants.Pediatrics,2005,11 5: e255-261. [3]De Buyst J,Rakza T,Pennaforte T,et a1.Hemodynamic effects of fluid restriction in preterm infants with significant patent ductus arteriosus.J Pediatr,2012,161:404-408. 『4 1 Sehgal A,McNamara PJ,nle ductus arteriosus:a refined approach!Semin Perinat01.2012.36:105.113. 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Efficacy of paracetamol on patent duetus arteriosus closure may be dose dependent:evidence from human and murine studies.Pediatr Res.2014,76:238-244 (收稿日期:2015-08-28) 支气管肺发育不良早产JLI]$动脉高压的诊断和治疗 张谦慎贺红云 近年随着存活早产儿数量增加和出生胎龄不断 降低,导致中、重度支气管肺发育不良 (bronchopulmonary dysplasia,BPD)及继发性肺动脉 高压(pulmonary hypertension,PH)患儿不断增多。 早产影响了胎儿肺血管生长发育进程,BPD患儿不 DOI:10.3969/j,issn.1673-6710.2016.Ol,023 作者单位:518028深圳市妇幼保健院新生儿科 通讯作者:张谦慎。电子信箱:zhangqianshen2005@163.com 仅肺结构和功能异常(顺应性降低、气道阻力增 加),同时因血管床异常发育和肺血管重建,导致肺 血管阻力升高和最终的PH¨J。目前,已公认PH为 BPD患儿高患病率和高病死率的重要原因,但国内 新生儿科医生对BPD患儿PH的认识及关注仍存在 很大差距。本文对BPD患儿PH的诊断和综合治疗 进行系统阐述。 一、概述 BPD是早产儿最常见和最重要的并发症之一, 万方数据 ·76· 常发生于胎龄小于28周、出生体重小于1 000 g的 婴儿,多表现为肺泡和肺血管生长停滞旧J。研究显 示,BPD患儿肺循环的特点为肺血管减少伴结构和 功能异常,肺泡数目和表面积减少的同时,肺内动脉 的大小和数目也不足,肺血管床总截面积明显减小 和肺泡缺氧引起肺血管系统结构性重构,导致肺血 管张力和反应性升高,其效应持续至婴儿期后p J。 BPD早产儿常伴有心血管系统并发症¨J,如 PH、肺心病、右心室和(或)左心室肥大、高血压和 体.肺循环侧枝血管形成。有研究显示,BPD患儿合 并PH的发生率为8%~25%,病死率14%~ 50%LI J。韩国一项回顾性研究发现,25%BPD患儿 有PH,诊断时间平均为出生后65天H J。丹麦另一 项研究发现,23%BPD患儿诊断PH“J。最近研究显 示,“新型BPD”合并PH的患儿晚期病死率很高,诊 断PH后6个月存活率64%,1年为6l%,2年为 52%¨J。PH也可能在BPD后期才诊断。最近 Bhat等∞1对出生4周时有心脏衰竭或严重肺疾病 的超低出生体重儿做超声心动图发现,18%诊断为 PH,其中6%初始筛查时诊断(平均日龄31天), 12%后期诊断(平均日龄112天),提示PH可在后 期发现。BPD伴PH患儿65%在4—6周时超声心 动图正常。有学者。7 o回顾1 16例胎龄≤32周合并 BPD的早产儿超声心动图发现,29例(25%)诊断 BPD伴PH的时间平均为生后65天,PH与BPD严 重程度显著相关,严重BPD时PH发生率达58%。 BPD合并PH早期可无症状,也可出现呼吸状 态恶化、无法撤离呼吸支持和(或)生长缓慢。患儿 呼吸状态可能逐步恶化,如逐渐增加呼吸机参数或 氧气需求,也可能突然加重或呈间歇发作,原因是肺 血流量减少(氧气需求增加、血氧不足)和心脏功能 障碍(肝肿大)。BPD合并PH和右心衰竭时,可出 现肺动脉区第二心音增强、三尖瓣反流、肝肿大、体 循环静脉淤血等临床特征。 二、诊断 目前BPD合并PH仍缺乏公认定义,因本病症 状和体征隐匿且非特异,有时与呼吸系统疾病或感 染表现相似,导致PH诊断难度增大。目前超声心 动图诊断PH的标准源于成人数据,通常定义为超 声心动图收缩期肺动脉压力35 mmHg或心导管 平均肺动脉压力25 mmHg;由于早产儿血压相对 较低,肺动脉压力大于体循环压力的50%即诊 断pH E 7|。 主国堑生』L型盘查!Q!!至筮!!鲞筮!塑 1.筛查指征:BPD患儿氧气需求持续或增加, 或有不易解释的呼吸状态恶化,都需要筛查除外 PH。许多医院建议用连续超声心动图作为主要筛 查工具。波士顿儿童医院建议下列BPD早产儿应 行超声心动图筛查PH旧o:(1)超早产(出生胎 龄≤25周或出生体重≤600 g;(2)小于胎龄儿; (3)需长期机械通气支持(持续时问取决于年龄); (4)氧需求和肺部疾病严重程度不符;(5)尽管热量 摄入足够仍持续生长缓慢。对患严重呼吸系统疾病 及超声心动图证实重度PH或怀疑心血管异常的患 儿,建议进行心导管检查。首尔国立大学儿童医院 新生儿重症监护病房(NICU)对BPD早产儿每个月 行超声心动图筛查PH,第一次检查时间在生后4~ 6周;对于中、重度BPD患儿,即便在NICU住院期 间没有PH,出院后亦应在心血管科随访,每月行超 声心动图筛查PH一次卜。。 2.心导管检查:心导管直接测量肺动脉压,可 直接检测右心及体循环动脉压力和氧饱和度,是诊 断PH的金标准。很多医院心导管检查的指征 是L91,BPD患儿对吸氧或吸人一氧化氮(iNO)治疗 无效;需排除未知的相关心脏疾病;排除体一肺循环 侧枝血管、肺静脉阻塞或左心功能障碍;病程较长患 儿(可超出新生儿期,但仍在NICU)需评估PH严重 程度,特别是有心脏左向右分流者;评估患儿对单纯 给氧治疗无反应时肺血管反应性。 如果一线或二线治疗没有明显改善病情或病情 恶化,二三线药物治疗前有必要做心导管检查。但是 心导管检查存在一定风险,尤其是病情较重或需高 呼吸机参数的早产儿。高分辨率计算机断层扫描可 用来评估肺实质和血管系统。 3.超声心动图:PH超声心动图特征包括右心 室肥大、室间隔压扁、存在三尖瓣反流(没有肺动脉 瓣狭窄时)以及通过多普勒三尖瓣反流的流速计算 出右心室压力升高¨…。与心导管相比,超声心动图 发现PH的灵敏度为79%,评估PH严重程度的能 力不佳。超声心动图对ll%患儿未能诊断PH,但 后来通过心导管诊断PH(假阴性),还有11%的患 儿超声心动图诊断PH但心导管未诊断(假阳 性)’1。。。最近,新的超声心动图技术如右心室心肌 性能指数(或Tei指数)可能有助于量化BPD早产 儿右心室功能障碍¨引,其是BPD患儿肺血管阻力 升高和心室功能障碍的标志,由等容收缩和松弛时 间的总和除以射血时间算出,早产儿BPD时可以居 万方数据 生垦麴生』L型盘查!!!!生筮!!鲞笙!塑 高不下,与BPD严重程度相关。 4.生物标记物:研究显示,B型利钠肽(BNP) 和N末端前BNP(NT.proBNP)与平均肺动脉压、肺 血管阻力和右心房压力有良好正相关性¨1。BNP 也显示与右心室弹射分数成良好负相关,可反映疾 病严重程度。小婴儿正常BNP小于35 pg/ml。1 o。 BNP是心室张力的标志,并不特指右心室。体循环 高血压婴儿(常见于BPD患儿尤其是类固醇疗法期 间)、持续开放性动脉导管、或其他原因左心室功能 障碍时可能也有BNP升高。 5.心电图:心电图可用于识别右心室肥大,但 不能用于排除PH。Mirza等_1研究发现,心电图和 超声心动图评估肺动脉压力无显著关系。 三、BPD合并PH的治疗 BPD患儿合并PH的治疗取决于疾病严重程 度,严重BPD患儿应以纠正潜在肺部疾病为基础, 包括缺氧发作、通气支持不足、支气管收缩、慢性胃 食管反流时胃内容物吸入以及上下气道阻塞,如支 气管痉挛、喉气管软化、声门下狭窄、声带麻痹及其 他问歇性或持续性缺氧等因素坤J。紧急处理与呼 吸支持同时进行,治疗必须积极而谨慎,在支持肺发 育和儿童体格发育的同时最大程度地避免病情反 复。在开始长时间肺血管舒张药治疗前,应行心导 管检查来证实PH的存在,并排除其他诊断。 1.综合治疗:由于严重BPD合并PH患儿营养 摄入下降、肠道喂养开始晚且增加缓慢、能量消耗增 加,还应重视合理营养支持,保证肺生长和体格发 育,肺的生长是BPD相关PH治疗的重要决定因素。 研究显示,肺损伤逐步恢复和肺泡化正常的大多数 PH患儿生后第1年病情逐步好转归J。并发感染会 增加氧气需求和加重肺损害,应给予有效治疗。虽 然肺部炎症在BPD的发生中起重要作用,但尚未发 现类固醇治疗的益处超过风险,因此使用激素应 慎重。 2.氧疗:吸氧是BPD患儿合并PH的一线治 疗。研究表明,轻微缺氧尤其是慢性或反复缺氧会 加重肺血管收缩并导致肺动脉压升高¨J。Mourani 等[1列发现充分给氧可改善BPD患儿肺血管阻力, 平均肺动脉压从48 mmHg降到25 mmHg,但仍高于 正常范围。 多数情况下,通过鼻导管低流量吸氧可降低肺 动脉压力。长期氧疗是对BPD合并PH的标准治 疗[1 3‘,时间可长达数月甚至数年,BPD合并PH者 ·77· 应维持血氧饱和度95%。病情稳定后应逐渐撤 氧,且夜间血氧饱和度维持在目标水平才可完全撤 氧;同时超声心动图监测右心室压力,确保停氧数月 内右心室压力仍维持正常。纠正缺氧时要避免氧过 多,以免抑制肺泡和肺血管发育。BPD合并PH患 儿如不吸氧时氧饱和度大于93%,应逐渐停止 吸氧。 3.肺血管扩张剂:目前扩张肺血管的方法包括 吸氧、iNO、应用西地那非及内皮素受体拮抗剂等, 可通过不同机制扩张肺动脉,降低肺动脉压和右心 室后负荷,改善左心室充盈、增加体循环血压和冠状 动脉灌注。 (1)iNO:可强力选择性扩张肺血管,利于改善 通气.血流比并改善氧合014]。由于起效快、可迅速 改善氧合指数、选择性作用于肺部、不依赖胃吸收等 优点,iNO已成为PH的一线治疗和最安全的肺血 管舒张方法,可明显减少体外膜肺氧合(ECMO)的 需要。治疗PH需要的初始iNO剂量为10~ 20 ppm,停用前维持剂量为2~10 ppm。iNO减量 和停药时易引起PH反弹,所以应逐渐撤除iNO,必 要时加用其他选择性肺血管扩张剂。目前预防性使 用iNO对BPD无明显益处,不推荐常规使用。 (2)西地那非:西地那非是选择性磷酸二酯酶5 (PDE.5)抑制剂,可增加肺血管平滑肌细胞内环磷 酸鸟苷(cGMP)浓度和舒张肺血管¨5|。西地那非和 iNO在增加cGMP作用上可发挥协同作用。因西地 那非使用安全,已成为撤离iNO或iNO无效时,以 及没有iNO时治疗PH的一种方法。英国国家儿童 处方集建议西地那非起始剂量为0.25~ 0.5 mg/kg,8 h一次,如患儿未发生系统性低血压, 可每6 h逐渐增加剂量以获得理想效果,2周时每次 最多2 mg/kg。因半衰期较短,西地那非通常每6~ 8 h给药一次,最短可间隔4 h。 尽管西地那非对BPD合并PH患儿治疗安全有 效,但美国食品和药物管理局明确反对l~17岁儿 童使用西地那非016]。Barst等¨刊研究显示,西地那 非治疗特发性PH和继发于先天性心脏病的PH患 儿,服用大剂量[3 mg/(kg·d)]比服用小剂量病 死率更高。但Barst等研究并未评估西地那非治疗 继发于慢性肺疾病的PH患儿,美国食品和药物管 理局对1岁患儿亦未作说明。因此西地那非治疗 PH应谨慎和避免大剂量,但西地那非仍然是欧洲药 品局批准用于治疗儿童PH的唯一口服剂。 万方数据 ·78· (3)三线药物:对支持治疗、iNO和应用西地那 非无效者通常开始使用三线药物,包括前列环素类 似物和内皮素受体拮抗剂,如非选择性内皮素受体 拮抗剂波生坦,由于有效性和安全性的数据有限,使 用这些药物应谨慎并监测疗效和毒性。 4.避免胃食管反流时反复微量吸入:胃食管反 流引起反复气管内吸入时常用的治疗方法是幽门后 喂养(鼻一十二指肠/鼻一空肠),严重情况下可考 虑胃底折叠术。经口气道吸人者应继续胃管喂养, 并加强合理培训,避免或改善恶心及吸吮和吞咽不 协调。空肠喂养、温和通气策略2周后,根据超声心 动图监测三尖瓣反流等级和BNP水平,以判断右心 衰是否改善。 5.疗效监测、疗程和随访:临床工作中可以把 超声心动图监测与BNP检测相结合,以评估疗 效∞‘7 J,检测频率取决于PH和肺部原发病严重程 度。急性不稳定的PH患儿或应用iNO治疗减量的 PH患儿,每周做2次超声心动图和(或)BNP;稳定 的患儿每月1~2次。对使用iNO后病情改善但无 法治愈,或iNO没有反应,可加用二线药物如西地 那非每8 h 0.5~1 mg/kg,从低剂量开始,根据需要 逐渐加量,耐受后再降低iNO剂量。 BPD合并PH的患儿应进行超声心动图检查后 再决定是否停用血管扩张剂。2次超声心动图检查 正常或接近正常,才能考虑药物减量或停药¨2|。目 前对血管扩张剂应用疗程无统一意见,通常患儿从 NICU带药出院,并由儿科呼吸科或肺动脉高压专科 进行随访。如果PH随着肺生长逐步改善,药物可 逐渐减量或停用,通常先停用副作用大或效果一般 的药物。 综上,肺血管发育和功能受损是导致BPD继发 PH的主要原因,是BPD患儿高患病率和病死率的 重要原因_l 8|。为预防和早期治疗PH,对中等程度 以上的BPD患儿应定期超声心动图监测肺动脉压 力,并行生化标记物检测,如BNP或NT—proBNP。 BPD患儿合并严重PH时,治疗包括治疗原发病、吸 氧、使用多种选择性肺血管扩张剂和其他支持疗法。 NICU医务人员加强对BPD和PH的认识,更好地了 解正常肺泡和肺血管发育,对制定合理治疗策略和 虫垦堑生』L型盘查!Q!!生笠!!鲞筮!塑 改善息儿预后至关重要。 参考文献 1『 Mourani PM.Abman SH.Pulmonary vascular disease in bronchopulmonary dysplasia:pulmonary hypertension and beyond.Curr Opin Pediatr,2013.25:329-337. {2 Me耐tt TA,Deming DD, Boynton BR.The ‘IleW’ bronehopulmonary dysplasia:challenges and commentary.Semin Fetal Neonatal Med.2009。14:345.357. 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