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医学免疫学重点整理(期末复习预习).doc

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医学 免疫学 重点 整理 期末 复习 预习
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.第一章 免疫学概论v 免疫术语免疫(immunity):机体免疫系统识别“自己”和“非己”,对自身成分产生天然免疫耐受,对非己异物产生排除作用的一种生理反应。v 免疫系统的组成免疫器官免疫细胞\白细胞免疫分子中枢外周膜型分子分泌型分子胸腺骨髓法氏囊(禽类)脾脏淋巴结黏膜相关淋巴组织皮肤相关淋巴组织¨ 固有免疫组成细胞 吞噬细胞 树突状细胞 NK细胞 NKT细胞 其他(嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等)¨ 适应性免疫应答细胞T细胞B细胞TCRBCRCD分子黏附分子MHC分子细胞因子受体免疫球蛋白补体细胞因子v 免疫的主要功能免疫防御:防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体及其他有害物质。免疫监视:随时发现和清除体内出现的“非己”成分,如肿瘤细胞、衰老凋亡细胞和病毒感染细胞。免疫自身稳定:通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到免疫系统内环境的稳定。v 免疫应答的种类及其特点固有免疫(先天性免疫/非特异性免疫)分类 适应性免疫(获得性免疫/特异性免疫)固有免疫(innate immunity):概念:固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的,是机体抵御病原体入侵的第一道防线物质基础:组织屏障:皮肤粘膜屏障、血脑屏障、血胎屏障固有免疫细胞:吞噬细胞、DC、NK细胞、NKT细胞、B1细胞、 dgT细胞固有免疫效应分子:补体系统、细胞因子、溶菌酶、抗菌肽、乙型溶素作用特点:¨ 先天性(无需抗原激发)¨ 作用在先(0~96小时)¨ 非特异性(模式识别受体)¨ 无记忆性适应性免疫(acquired immunity):概念:适应性免疫应答是指体内T、B淋巴细胞接受“非己”的物质(主要指抗原)刺激后,自身活化、增殖、分化为效应细胞,产生一系列生物学效应(包括清除抗原等)的全过程。物质基础:T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原提呈细胞(APC)作用特点:¨ 获得性(需抗原激发)¨ 作用在后(96小时后启动)¨ 特异性(TCR/BCR)¨ 记忆性¨ 耐受性第二章 免疫器官和组织v 免疫术语黏膜相关淋巴组织(MALT,mucosal-associated lymphoid tissue):概念:亦称黏膜免疫系统,主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的淋巴组织,以及含有生发中心的淋巴组织,如扁桃体、小肠派尔集合淋巴结及阑尾等,是发生黏膜免疫应答的主要部位。MALT的组成:肠相关淋巴组织、鼻相关淋巴组织、支气管相关淋巴组织MALT的功能及特点:¨ 行使黏膜局部免疫应答¨ 产生分泌型IgAv 免疫器官的组成和功能中枢免疫器官(初级淋巴器官)¨ 免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所¨ 包括骨髓和胸腺外周免疫器官(次级淋巴器官)¨ 成熟淋巴细胞定居的场所,免疫应答的主要场所¨ 包括淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织骨髓的功能:¨ 各类血细胞和免疫细胞发生的场所¨ B细胞和NK细胞分化成熟的场所¨ 体液免疫应答发生的场所胸腺的功能:¨ T细胞分化、成熟的场所¨ 免疫调节¨ 自身耐受的建立与维持淋巴结的功能:¨ T细胞和B细胞定居的场所(T占75%,B占25%)¨ 免疫应答发生的场所¨ 参与淋巴细胞再循环¨ 过滤作用脾的功能:¨ T细胞和B细胞定居的场所(T占 40%,B 占60%)¨ 免疫应答发生的场所¨ 合成生物活性物质¨ 过滤作用黏膜相关淋巴组织的功能:¨ 行使黏膜局部免疫应答¨ 产生分泌型IgA淋巴细胞再循环:指定居在外周免疫器官的淋巴细胞由输出淋巴管经淋巴干、胸导管或右淋巴导管进入血液循环,经血液循环到达外周免疫器官后,穿越HEV,重新分布于全身淋巴器官和组织的反复循环过程。第三章 抗原v 免疫术语Ag(抗原,antigen):是指所有能激活和诱导免疫应答的物质,通常指能被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体(TCR或BCR)识别及结合,激活T、B细胞增殖、分化、产生免疫应答效应产物(特异性淋巴细胞或抗体),并与效应产物结合,进而发挥适应性免疫应答效应的物质。免疫原性(immunogenicity):指抗原被T、B细胞表面特异性抗原受体(TCR、BCR)识别及结合,诱导机体产生适应性免疫应答(活化的T/B细胞或抗体)的能力。免疫反应性(immunoreactivity):指抗原与其所诱导产生的免疫应答效应物质(活化的T/B细胞或抗体)特异性结合的能力。完全抗原(complete antigen):同时具有免疫原性和免疫反应性的物质。(蛋白质、病原微生物、动物血清)半抗原(hapten):只有免疫反应性无免疫原性的物质,又称不完全抗原。(某些多糖、脂类、药物)抗原表位(epitope):是抗原分子中决定免疫应答特异性的特殊化学基团,是抗原与T/B细胞抗原受体(TCR/BCR)或抗体特异性结合的最小结构与功能单位,又称抗原决定基(antigenic determinant)。抗原结合价(antigenic valence):1个抗原分子中能与抗体结合的抗原表位的总数称为抗原结合价。(天然蛋白大分子为多价抗原,半抗原为单价抗原)共同抗原表位(common epitope):不同抗原之间含有的相同或者相似的抗原表位。交叉反应(cross-reaction):某些抗原诱生的特异性抗体或活化淋巴细胞,不仅可与自身抗原表位特异性结合,还可与其他抗原中相同或相似的表位反应。TD-Ag(胸腺依赖性抗原,thymus dependent antigen):刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞的辅助,又称T细胞依赖性抗原。TI-Ag(非胸腺依赖性抗原,thymus independent antigen):刺激B细胞产生抗体时无需T细胞的辅助,又称非T细胞依赖性抗原。可分为TI-1和TI-2 Ag。异嗜性抗原(heterophilic antigen):指存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同抗原。独特型抗原(idiotypic antigen):每种特异性TCR、BCR或抗体的可变区含有具备独特空间构型的氨基酸顺序(互补决定区,CDR),可作为抗原诱导自体产生相应的特异性抗体,这类独特的氨基酸序列所组成的抗原表位称为独特型(idiotype, Id)抗原,Id抗原所诱生的抗体称抗独特型抗体(AId)。SAg(超抗原,superantigen):某些抗原物质只需极低浓度(1~10ng/ml)即可非特异性激活人体总T细胞库中2%~20%的T细胞克隆,产生极强的免疫应答,称为超抗原。佐剂(adjuvant):指预先或与抗原同时注入体内,可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。T细胞表位与B细胞表位特性的比较特性T细胞表位B细胞表位表位受体TCRBCRMHC分子必需无需表位性质蛋白多肽蛋白多肽、多糖、脂多糖、核酸等表位大小8~10个氨基酸(CD8+T细胞)13~17个氨基酸(CD4+T细胞)5~15个氨基酸5~7个单糖或5~7个核苷酸表位类型线性表位构象表位、线性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面v 抗原的分类根据诱生抗体是否需要Th细胞参与分类:TD-Ag(胸腺依赖性抗原,thymus dependent antigen):刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞的辅助,又称T细胞依赖性抗原。TI-Ag(非胸腺依赖性抗原,thymus independent antigen):刺激B细胞产生抗体时无需T细胞的辅助,又称非T细胞依赖性抗原。可分为TI-1和TI-2 Ag。TD-Ag与TI-Ag的比较 TD-AgTI-Ag结构特点复杂,含多种表位含单一表位表位组成B细胞和T细胞表位重复B细胞表位T细胞辅助必需无需MHC限制性有无激活的B细胞B2B1免疫应答体液免疫和细胞免疫体液免疫抗体类型IgG、IgM、IgA等IgM免疫记忆有无根据抗原与机体的亲缘关系分类:异嗜性抗原(heterophilic antigen):指存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同抗原。¨ 例如乙型溶血性链球菌与人肾小球基底膜及心肌组织有共同抗原,可能与急性肾小球肾炎和风湿病的发病机制有关。异种抗原(xenogenic antigen):来自于另一物种的抗原。¨ 病原微生物¨ 外毒素、类毒素、抗毒素(特异性抗体+异种抗原)¨ 异种器官移植物同种异型抗原(allogenic antigen):同一种属不同个体间所存在的不同抗原,又称同种抗原或同种异体抗原。¨ HLA抗原¨ 抗体的同种异型¨ 红细胞血型抗原(ABO血型抗原、Rh血型抗原)自身抗原(autoantigen):能诱导特异性免疫应答的自身成分。¨ 改变和修饰的自身成分¨ 胚胎期未与免疫细胞充分接触的自身成分独特型抗原(idiotypic antigen):特异性TCR、BCR或抗体的可变区中具备独特空间构型的、可作为抗原诱导自体产生相应的特异性抗体的氨基酸序列。根据抗原提呈细胞内抗原的来源分类:内源性抗原(endogenous antigen):在抗原提呈细胞内新合成的抗原(病毒蛋白、肿瘤抗原)外源性抗原(exogenous antigen):来源于抗原提呈细胞外的抗原(细菌、蛋白质)第四章 抗体v 免疫术语Ab(抗体,antibody):是免疫系统在抗原刺激下,由B淋巴细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白,主要分布在血清中,也分布于组织液、外分泌液及某些细胞膜表面,是介导体液免疫的重要效应分子。Ig(免疫球蛋白,immunoglobulin):是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。HVR(高变区,hypervariable region):VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变,分别用HVR1 (CDR1)、HVR2 (CDR2)、HVR3 (CDR3)表示,共同组成抗体的抗原结合部位,决定着抗体的特异性,负责识别及结合抗原,从而发挥免疫效应。又称CDR(互补决定区,complementarity determining region)。调理作用(opsonization):细菌特异性的IgG(特别是IgG1和IgG3)以其Fab段与相应细菌的抗原表位结合,以其Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面的IgG Fc受体(FcγR)结合,通过IgG的“桥联”作用,促进吞噬细胞对细菌的吞噬。ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity):抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞表面的抗原表位,其Fc段与杀伤细胞(NK细胞表面、巨噬细胞等)表面的FcR结合,介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。mAb(单克隆抗体,monoclonal antibody):由单一杂交瘤细胞产生,针对单一抗原表位的特异性抗体。v 抗体的基本结构抗体的基本结构是由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接的呈“Y”形的单体,每条肽链含2~5个结构域(功能区,约110个氨基酸),二级结构为“桶状”结构。(一)重链和轻链¨ 重链(heavy chain,H):分子量约为50~75kD,由450-550个氨基酸残基组成。按抗原性差异可分5类:a、g、m、d、e相应抗体也分为5类:IgA、IgG、IgM、IgD、IgE同一类抗体,据其铰链区的氨基酸组成及重链二硫键数目、位置不同可分为不同的亚类。IgA分IgA1和IgA2IgG分IgG1~IgG4重链名mgade希腊读音MuGammaAlphaDeltaEpsilon对应抗体IgMIgGIgAIgDIgE¨ 轻链(light chain,L):分子量约为25kD,约由214个氨基酸残基组成。分k链和l链两种,相应抗体分为k、l两型。l型有l1、l2、l3、l4四个亚型。(二)可变区和恒定区¨ 可变区:抗体分子中轻链和重链靠近N端氨基酸序列变化较大的区域。(V区)分别占轻链的1/2和重链的1/4或1/5,分别称为VL和VH。(variable region)高变区(HVR)或互补决定区(CDR)──VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变,称为高变区或互补决定区,分别用HVR1(CDR1)、HVR2(CDR2)、HVR3(CDR3)表示,共同组成抗体的抗原结合部位,决定着抗体的特异性,负责识别及结合抗原,从而发挥免疫效应。¨ 恒定区:抗体分子中轻链和重链靠近C端氨基酸序列相对恒定的区域。(C区)分别占轻链1/2和重链3/4或4/5,分别称为CL和CH。(constant region)(hinge region)(三)铰链区:位于CH1与CH2之间,含有丰富的脯氨酸,因此易伸展弯曲,有利于抗体的两臂同时结合两个相同的抗原表位;而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。v 抗体分子的水解片段木瓜蛋白酶胃蛋白酶作用位点铰链区近N端铰链区近C端水解片段Fab×2+FcFab×2:VL和CL+VH和CH1单价与Ag结合Fc:一对CH2和CH3与细胞表面Fc受体结合F(ab’)2+pFc’F(ab’)2:双价与Ag结合广泛用作生物制品pFc’: 最终被降解,无生物学作用v 抗体的功能(1) 识别抗原:识别并特异性结合抗原(V区功能)a) 在体内有中和毒素、中和病毒、阻止细菌黏附宿主细胞的作用b) 在体外用于免疫诊断c) 作为BCR(mIgM/mIgD),可以特异性识别抗原(2) 激活补体a) IgM、IgG1、IgG3以及IgG2与相应抗原特异性结合后通过经典途径激活补体。(因构型改变而暴露出CH2(IgG)和CH3(IgM)结构域内的补体结合点)b) IgG4、IgA和IgE形成聚合物后可通过旁路途径激活补体。(3) 结合Fc受体a) 调理作用细菌特异性的IgG(特别是IgG1和IgG3)以其Fab段与相应细菌的抗原表位结合,以其Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面的IgG Fc受体(FcγR)结合,通过IgG的“桥联”作用,促进吞噬细胞对细菌的吞噬。b) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞表面的抗原表位,其Fc段与杀伤细胞(NK细胞表面、巨噬细胞等)表面的FcR结合,介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。(4) 穿过胎盘和粘膜a) 穿过胎盘:IgG是唯一能通过胎盘的抗体,这种作用是一种重要的自然被动免疫机制,对于新生儿抗感染具有重要意义。b) 穿过粘膜:SIgA可通过呼吸道和消化道黏膜,是黏膜局部免疫的最主要因素。 v 各类抗体的特性和功能IgG:出生后3个月开始合成,3-5岁接近成人;是血清和胞外液中含量最高的Ig(75-80%);抗感染的“主力军”;再次应答产生的主要抗体;唯一可通过胎盘的抗体;可发挥调理作用、激活补体、ADCC作用等。IgM:分泌型:存在于血液中,五聚体,是分子量最大的抗体;抗原结合能力及激活补体的能力强于IgG;个体发育过程中最早合成和分泌的抗体,脐带血IgM水平升高提示胎儿有宫内感染;初次体液免疫应答中最早出现的抗体,是抗感染的“先头部队” ,可用于感染的早期诊断;是天然的血型抗体。膜结合型:mIgM,BCR之一,单体,未成熟B细胞表达IgA:血清型:单体,含量低分泌型:SIgA,二聚体。(secretory IgA)存在于胃肠道、支气管分泌液、初乳、唾液和泪液等外分泌液中,参与局部粘膜免疫,是抗感染的“边防军”。婴儿可从母亲初乳中获得SIgA,是重要的自然被动免疫。IgD:分为血清型和膜结合型(mIgD)mIgD为BCR之一,是B细胞分化发育成熟的标志¨ 未成熟B细胞仅表达mIgM¨ 成熟B细胞表达mIgM和mIgD¨ 活化B细胞mIgD逐渐消失IgE:正常人血清中含量最少的抗体;亲细胞抗体,可引起Ⅰ型超敏反应;与机体抗寄生虫感染有关。第五章 补体系统v 免疫术语补体(complement,C)系统:是广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统,包括30余种组分。MAC(膜攻击复合物,membrane attack complex):由补体系统的C5b ~C9组成。膜攻击复合物(C5b6789n)牢固附着于靶细胞表面,最终造成细胞溶破而死亡。v 补体的三条激活途径补体的三条活化途径示意图经典途径(classical pathway):概念:激活物与C1q结合顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3,形成C3转化酶(C4b2a)与C5转化酶(C4b2a3b)的级联酶促反应过程。旁路途径(alternative pathway):概念:又称替代激活途径,其不依赖于抗体,而由微生物或外源异物直接激活C3,在B因子、D因子和备解素(P)参与下,形成C3转化酶和C5转化酶,启动级联酶促反应的过程。凝集素反应/MBL途径(lectin pathway / Mannose-Binding Lectin:甘露糖结合凝集素):概念:指血浆中甘露糖结合凝集素(MBL)或纤维胶原素(ficosin,FCN)等直接识别病原体表面糖结构,依次活化MASP、C4、C2、C3,形成与经典途径中相同的C3转化酶和C5转化酶的级联酶促反应过程。三条补体激活途径的比较 经典激活途径旁路激活途径MBL激活途径激活物抗原-抗体(IgM和IgG1-3)形成的免疫复合物某些细菌、G-菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖,凝聚的IgA、IgG4病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖起始分子C1C3MBL或FCN参与的补体成分C1、C4、C2、C3、C5~C9C3、B因子、D因子P因子、C5~C9MBL(FCN)、MASP、C4、C2、C3、C5~C9抗体参与需要无需无需C3转化酶C4b2aC3bBbC4b2aC5转化酶C4b2a3bC3bBb3bC4b2a3b生物学作用及特点协助抗体产生免疫效应,在感染的后期或恢复期发挥作用,并参与抵御相同病原体再次感染机体。参与非特异性免疫,在感染初期或初次感染发挥作用;存在正反馈放大环。参与非特异性免疫,在感染早期或初次感染发挥作用;对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用。v 补体的生物功能(1) MAC介导细胞毒作用补体系统激活后,最终在靶细胞表面形成MAC,导致细胞溶解。¨ 参与宿主抗细菌、抗病毒及抗寄生虫的防御机制;¨ 参与机体抗肿瘤免疫效应机制;¨ 病理情况下导致自身组织细胞损伤与疾病。(2) 活性片段的生物学效应a) 调理作用补体激活产生的C3b、C4b和iC3b等片段直接结合于细菌或其他颗粒物质表面,通过与吞噬细胞表面相应补体受体结合而促进吞噬细胞对其吞噬。b) 炎症介质作用过敏毒素作用:C5a、C3a和C4a可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应受体结合,促使其脱颗粒,释放组胺等生物活性物质,介导局部炎症反应。趋化和激活作用: C5a趋化和激活中性粒细胞c) 清除免疫复合物C3b与可溶性抗原-抗体复合物(IC)结合,同时黏附于CR1+的RBC和血小板表面,形成较大的复合物并随血液被运送到肝脏和脾脏,被巨噬细胞吞噬、清除,称为免疫黏附。第六章 细胞因子v 免疫术语细胞因子(cytokine):是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调节作用的一类小分子可溶性多肽蛋白,通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应,调控免疫应答。CSF(集落刺激因子,colony-stimulating factor):能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。IFN(干扰素,interferon):是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、T淋巴细胞、NK细胞等细胞分泌和产生的一类能干扰病毒感染和复制的糖蛋白。TNF(肿瘤坏死因子,tumor necrosis factor):在体内外直接杀死肿瘤细胞的、能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子。v 细胞因子的共同特点细胞因子的基本特征:¨ 小分子蛋白质(8~30kD);¨ 可溶性;¨ 高效性,在较低浓度下即有生物学活性;¨ 通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应;¨ 可诱导产生;¨ 半衰期短;¨ 效应范围小,绝大多数为近距离发挥作用。细胞因子的作用方式:自分泌方式:作用于分泌细胞自身。旁分泌方式:对邻近细胞发挥作用。内分泌方式:通过循环系统对远距离靶细胞发挥作用。细胞因子的功能特点:¨ 多效性:一种细胞因子可对不同的细胞发挥不同作用。¨ 重叠性:两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用。¨ 协同性:一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能¨ 拮抗性:一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能¨ 网络性:免疫细胞通过具有不同生物学效应的细胞因子之间相互刺激、彼此约束,形成复杂而又有序的细胞因子网络,对免疫应答进行调节,维持免疫系统的稳态平衡。v 细胞因子的免疫学功能(每条举一例说明)(1) 调控免疫细胞的发育、分化和功能a) 调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化¨ IL-3、SCF作用于多能造血干细胞和多种定向祖细胞;¨ GM-CSF可作用于髓样细胞前体及多种髓样谱系细胞;¨ G-CSF促进中性粒细胞分化和吞噬功能;¨ M-CSF促进单核/巨噬细胞的分化和活化;¨ IL-7是T、B细胞发育过程中的早期促分化因子;¨ IL-15促进NK细胞发育分化;¨ EPO促进红细胞生成;¨ TPO和IL-11促进巨核细胞分化和血小板生成。b) 调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能¨ IL-4、5、6、13等可促进B细胞的活化、增殖和分化;¨ 多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换;¨ IL-2、7、18活化T细胞并促进其增殖;¨ IL-12和IFN-γ诱导Th0向Th1分化;¨ IL-4促进Th0向Th2分化;¨ TGF-β促进调节性T细胞的分化,TGF-β和IL-6共同诱导Th17的分化,IL-2、6和IFN-γ促进CTL的分化并增强其杀伤功能,IL-23促进Th17的增殖和功能维持;¨ IL-15刺激NK细胞增殖;¨ IL-5刺激嗜酸性粒细胞分化为杀伤蠕虫的效应细胞。(2) 调控机体的免疫应答a) 抗感染作用抗菌免疫:¨ IL-1、6、8、12和TNF-α引起炎症反应;¨ IL-12激活NK细胞;¨ IL-8趋化中性粒细胞进入感染部位;¨ IL-1β和TNF-α诱导DC分化成熟;¨ IFN-γ上调DC MHCⅠ类和Ⅱ类分子表达;¨ IL-1、2、4、5、6分别促进T、B细胞活化增殖分化;¨ IL-12诱导CD4+T细胞分化为Th1细胞。抗病毒免疫:¨ IFN-α、β诱导细胞产生抗病毒蛋白;¨ TNF-α、LT直接杀伤病毒感染细胞;¨ IFN-α、β、γ激活NK细胞杀伤病毒感染细胞;¨ IL-2、12、15、18促进NK细胞的杀伤作用;¨ IL-1、TNF-α、IFN-γ激活单核/巨噬细胞,增强其吞噬和杀伤功能。b) 抗肿瘤作用¨ TNF-α、LT直接杀伤肿瘤细胞;¨ IFN-γ、IL-4抑制肿瘤细胞生长;¨ IL-1、2、15、IFN-γ诱导NK细胞和CTL杀伤活性;¨ IFN-γ诱导肿瘤细胞表达MHCⅠ类和Ⅱ类分子。c) 诱导细胞凋亡¨ TNF-α、LT直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞;¨ 活化T细胞表达的FasL与靶细胞表面Fas结合,诱导靶细胞凋亡。d) 免疫负调节功能IL-10和TGF-β等通过直接抑制免疫细胞的功能或诱导调节性T细胞间接发挥免疫抑制功能。(3) 其他功能(了解)¨ 刺激造血¨ 刺激创伤组织修复¨ 促进血管的生成v 细胞因子的分类(了解)¨ 白细胞介素(interleukin,IL)¨ 集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)¨ 干扰素(interferon,IFN)¨ 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)家族¨ 生长因子(growth factor,GF)¨ 趋化因子(chemokine)第七章 白细胞分化抗原和黏附分子v 免疫术语人白细胞分化抗原(human leukocyte differientation,HLDA):人白细胞分化抗原主要是指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段,以及成熟细胞活化过程中,表达的细胞表面分子。CD(分化群,cluster of differentiation):应用以单克隆抗体鉴定为主的方法,将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群,简称CD。细胞黏附分子(cell adhesion molecule,CAM):是介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互结合的分子。v 黏附分子的功能¨ 参与免疫细胞之间的相互作用和活化;(T细胞与APC之间通过黏附分子疏松结合)¨ 参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附;¨ 淋巴细胞归巢。(淋巴细胞归巢受体与内皮细胞的血管地址素配体相互结合)第八章 主要组织相容性复合体v 免疫术语MHC(主要组织相容性复合体,major histocompatibility complex):是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。 锚定残基(anchor residue):HLA分子的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合,其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位,称锚定位;在该位置抗原肽与HLA分子结合的氨基酸残基称为锚定残基。MHC限制性(MHC restiction):指T细胞以其TCR实现对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别,即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。v 经典的MHC I类和II类基因的结构HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端,包括B、C、A三个座位,其产物是HLAⅠ类分子(α链)。(轻链称为β2微球蛋白,由第15号上的染色体基因编码)经典的HLAⅡ类基因在复合体中位于近着丝点一端,由DP、DQ、DR三个亚区组成,每一亚区又包括A和B两种基因座位,分别编码HLAⅡ类分子的α链和β链。其产物是HLAⅡ类分子。v HLAⅠ类和Ⅱ类分子的结构、组织分布和功能特点。HLA I类分子的结构:重链(α链):由第6号染色体经典HLA I类基因编码(B/C/A)胞外含α1、α2、α3结构域。轻链(β2m):由第15号染色体基因编码,胞外含一个结构域。抗原肽结合区:由α1和α2组成,结合内源性抗原肽。两端封闭,容纳8~10个氨基酸残基。决定HLA I类分子多态性免疫球蛋白样区:由α3和β2m组成,二级结构为Ig折叠。氨基酸组成和排列顺序高度稳定,非多态区β2m有助于HLA I类分子的结构稳定和表达α3与T细胞表面CD8识别跨膜区:将HLA I类分子锚定在细胞膜上胞质区:参与信号传递HLAⅡ类分子的结构:α链和β链:由第6号染色体经典HLAⅡ类基因编码(DP/DQ/DR)抗原肽结合区:由α1和β1组成,结合外源性抗原肽。两端开放,容纳13~17个氨基酸残基。决定HLAⅡ类分子多态性,主要表现在β1免疫球蛋白样区:由α2和β2组成二级结构为Ig折叠氨基酸组成和排列顺序高度稳定,非多态区β2与T细胞表面CD4识别跨膜区:将HLAⅡ类分子锚定在细胞膜上胞质区:参与信号传递组织分布:HLA Ⅰ类分子分布于所有有核细胞表面;HLA Ⅱ类分子主要表达于专职抗原提呈细胞(B细胞、巨噬细胞、树突状细胞)、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面。HLA分子类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能Ⅰ类( B 、A 、C)α、β2mα1+α2(封闭型)共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽,与辅助受体CD8结合,对CTL的识别起限制作用。Ⅱ类(DP、DQ、DR)α、βα1+β1(开放型)共显性APC、活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽,与辅助受体CD4结合,对Th的识别起限制作用。v HLA与抗原肽的相互作用作用的分子基础——锚定残基:HLA分子的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合,其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位,称锚定位;在该位置抗原肽与HLA分子结合的氨基酸残基称为锚定残基。共同基序:HLA分子结合的抗原肽具有特定的相同或相似的氨基酸基本序列。相互作用的特点──专一性:特定的HLA分子选择性地结合具有某共用基序的抗原肽。包容性:一种类型HLA分子可以识别一群带有特定共用基序的肽段。v HLA分子的功能(1) 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答¨ MHC限制性;¨ 参与T细胞在胸腺中的选择和分化;¨ 决定疾病易感性的个体差异;¨ 参与构成种群基因结构的异质性。(2) 抗原提呈作用¨ CD8+T细胞识别MHC-I类分子提呈的内源性抗原肽。¨ CD4+T细胞识别MHC-II类分子提呈的外源性抗原肽。(3) 作为调节分子参与固有免疫应答¨ 经典的Ⅲ类基因编码补体成分,参与炎症反应和对病原体的杀伤;¨ 非经典Ⅰ类基因和MICA基因产物可调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性;¨ 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应,并在应激反应中发挥作用。第九章 B淋巴细胞v 免疫术语等位排斥(allalic exclusion):指B细胞中一条染色体上的重链(或轻链)基因重排成功后,抑制另一条同源染色体上重链(或轻链)基因的重排。保证一个B细胞只表达一种轻链和一种重链。同型排斥(isotype exclusion):是指κ轻链和λ轻链之间的排斥,κ轻链基因重排成功后抑制l轻链基因的重排,保证一个B细胞只表达其中一种轻链。v B细胞的表面分子BCR复合物:由识别和结合抗原的mIg和传递抗原刺激信号的Igα/Igβ异二聚体组成。mIg (BCR,B cell recetptor):结构——两条完全相同的H链和两条完全相同的L链组成。以单体形式存在。功能——B细胞特征性表面标志,直接识别结合特异性抗原表位。Iga/Igb:结构——Iga/Igb异二聚体由CD79a和CD79b两条肽链组成,属IgSF。通过静电吸引与BCR形成稳定的BCR复合物。其胞浆区有ITAM。功能——转导特异性抗原与BCR结合所产生的第一信号。B细胞共受体:CD19/CD21/CD81复合体¨ CD19胞质区可传递活化信号;¨ CD21即CR2,可结合C3d,也是EB病毒受体。功能:增强BCR与抗原结合稳定性;提高B细胞对抗原刺激的敏感性;传递B细胞活化的第一信号。CD40:成熟B细胞表达,对B细胞分化成熟和抗体产生起重要作用。与活化T细胞表面CD40L(CD154)结合,提供B细胞活化的第二信号。 CD80/CD86:静息B细胞不表达或低表达,活化B细胞表达增强。与T细胞表面CD28结合,提供T细胞活化的第二信号;与T细胞表面CTLA-4结合,提供抑制T细胞活化信号。v B细胞活化的双信号B细胞活化的第一信号(抗原刺激信号) 由BCR特异性结合抗原产生,经由Igα/Igβ以及共受体向细胞内转导;B细胞活化的第二信号(共刺激信号)由B细胞和Th细胞表面的共刺激分子间相互作用产生,主要是CD40—CD40L,其次是(CD80/CD86)B7—CD28,ICAM-1—LFA-1v B细胞的分类性质B1细胞B2细胞CD5分子表达+-更新的方式自我更新由骨髓产生自发产生Ig高低分泌的Ig类别IgM>IgGIgG>IgM针对的抗原碳水化合物类蛋白质类特异性多反应性特异性体细胞高频突变低/无高免疫记忆少/无有产生时间胎儿期出生后免疫学功能固有免疫应答适应性免疫应答v B细胞的功能¨ 产生抗体介导体液免疫应答中和作用、激活补体、调理作用 、ADCC、介导Ⅰ型超敏反应、穿过胎盘和粘膜等。¨ 提呈抗原由活化B细胞提呈抗原,对可溶性抗原提呈尤为重要。¨ 免疫调节功能v 抗原识别受体多样性产生的机制(了解)¨ 组合多样性(重链的V-D-J重排和轻链的V-J重排)¨ 连接多样性(密码子错位、框移错位、N序列插入)¨ 受体编辑(重组激活酶基因重新活化,轻链V-J再次重排)¨ 体细胞高频突变(成熟B细胞编码V区CDR部位基因点突变)第十章 T淋巴细胞v 免疫术语阳性选择(positive selection):在胸腺皮质中,同胸腺上皮细胞表面抗原肽-自身MHCⅠ类或Ⅱ类分子复合物以适当亲和力发生结合的DP细胞可继续分化为SP细胞,其中与Ⅰ类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高,CD4表达水平下降直至丢失,而与Ⅱ类分子结合的DP细胞CD4表达水平升高,CD8表达水平下降最后丢失;不能与抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ类分子结合或结合亲和力过高的DP细胞发生凋亡。通过阳性选择,T细胞获得了对抗原识别的MHC限制性。阴性选择(negative selection):SP细胞在皮髓质交界处及髓质区,与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表面自身抗原肽-MHCⅠ类或Ⅱ类分子复合物发生高亲和力结合者发生凋亡(少部分分化为调节性T细胞),而不能结合的SP细胞存活成为成熟T细胞并进入外周免疫器官。通过阴性选择,清除自身反应性T细胞,使T细胞对自身抗原形成中枢免疫耐受。v T细胞的表面分子TCR-CD3复合物:由识别和结合抗原的TCR和传递抗原刺激信号的CD3组成TCR (T细胞抗原受体,T cell recetptor):结构——TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体。含V区和C区。由a、b链构成的称abT细胞(95~99%);由g、d链构成的称gdT细胞(1~5%)。功能——所有T细胞表面的特征性标志。识别抗原肽-MHC分子复合物(pMHC),具有双重特异性。CD3:结构——CD3分子有五种肽链,γ、δ、ε、ζ和η链,由三种二聚体(γε、δε、ζζ或ζη二聚体)组合而成;通过盐桥与TCR形成稳定的TCR-CD3复合物。其胞浆区有ITAM。功能——转导TCR识别抗原产生的活化信号。CD4/CD8(TCR共受体):成熟T细胞只表达CD4或CD8,即CD4+T细胞或CD8+T细胞。CD4:结构——单链跨膜蛋白分布——表达于60~65%abT细胞及部分NKT细胞。功能——可与MHC-Ⅱ类分子β2结构域结合,增强T细胞与APC之间的相互作用,并辅助TCR识别外源性抗原肽,促进T细胞活化第一信号的产生。胞质区连接酪氨酸蛋白激酶p56Lck,参与第一信号转导。是HIV的gp120的受体。CD8:结构——α和β肽链组成的异二聚体分布——表达于30~35% ba T细胞和部分dg T细胞。功能——可与MHC-Ⅰ类分子α3结构域结合,增强T细胞与靶细胞之间的相互作用,并辅助T细胞识别内源性抗原肽,促进T细胞活化第一信号的产生。胞质区连接酪氨酸蛋白激酶p56Lck,参与第一信号转导。CD28:结构——两条相同肽链组成的同源二聚体分布——表达于90% CD4+T细胞、50% CD8+T细胞表面。功能——是最重要的协同刺激分子,与专职性APC表面的CD80/CD86(B7-1/B7-2)分子结合,诱导产生T细胞活化的第二信号。CTLA-4:分布——活化的CD4+T和CD8+T细胞表面。功能——与APC表面的CD80/CD86(B7-1/B7-2)分子结合,亲和力显著高于CD28。胞质区有ITIM(免疫受体酪氨酸抑制基序),下调或终止T细胞活化。CD40L:分布——活化的CD4+T细胞。功能——与APC表面的CD40结合,促进APC活化;APC活化后B7分子表达和细胞因子分泌增加,反过来再促进T细胞的活化;与B细胞表面的CD40结合,诱导产生B细胞活化的第二信号,促进B细胞增殖、分化、抗体生成和抗体类别转换,诱导记忆B细胞产生。除此之外还有:ICOS[ICOSL]、CD2(LFA-2)[CD58(LFA-3)]、LFA-1[ICAM-1]、ICAM-1[LFA-1]、PD-1[PD-L1/PD-L2](抑制T细胞的增殖)v T细胞活化的双信号T细胞活化的第一信号(抗原刺激信号)由TCR识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物产生;经由CD3转导信号,CD4或CD8起辅助作用;T细胞活化的第二信号(共刺激信号)由T细胞和APC表面的共刺激分子间相互作用产生,最重要是CD28-CD80/CD86。v T细胞的分类根据所处的活化阶段分类:初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞初始T细胞(naïve T cell):是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。¨ CD45RA+,CD62Lhigh;¨ 存活期短;¨ 参与淋巴细胞再循环,主要功能是识别抗原。效应T细胞(effector T cell):是指受抗原刺激后活化、增殖、分化,能发挥免疫效应的T细胞。¨ CD45RO+,表达高水平高亲和力IL-2R ;¨ 存活期短;¨ 向外周炎症部位或某些器官组织迁移,不再循环至淋巴结。记忆T细胞(memory T cell,Tm):由效应T细胞分化而来,或由初始T细胞接受抗原刺激后直接分化而来的介导再次免疫应答的T细胞。¨ CD45RO+;¨ 长期存活(数年);¨ 参与淋巴细胞再循环,介导再次免疫应答。根据TCR类型分类:ab T细胞:即通常所称的T细胞,占脾脏、淋巴结和循环T细胞的95%以上。¨ 60%~65%为CD4+CD8-,30%~35%为CD4-CD8+。gd T细胞:¨ 大多数为CD4-CD8-,少数为CD8+。¨ 主要分布于皮肤和黏膜组织。¨ TCR缺乏多样性,只能识别多种病原体表达的共同抗原成分:① 感染细胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂类抗原; ② 某些病毒蛋白或表达于感染细胞表面的病毒蛋白;③ 某些肿瘤细胞表面的MICA和MICB分子;④ 感染细胞表达的热休克蛋白。识别抗原无MHC限制性。¨ 抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用和介导炎症反应。特征ab T细胞gd T细胞TCR多样性多较少分布 外周血60%~70%5%~15%组织外周淋巴组织皮肤表皮和黏膜上皮表型 CD3CD2100%100%CD4+CD8-30%~35%<1%CD4-CD8+60%~65%30%~35%CD4-CD8-<5%≥50%特征ab T细胞gd T细胞识别抗原8~17个氨基酸HSP、脂类、多糖提呈抗原经典MHC分子MHCⅠ类样分子MHC限制有无辅助细胞Th细胞无杀伤细胞CTLgd T杀伤活性根据CD分子分亚群:特征CD4+细胞CD8+细胞表型CD3+CD4+CD8- CD3+CD4-CD8+ 比例60%~65%30%~35%识别抗原内源性抗原肽(13~17个氨基酸)外源性抗原肽(8~10个氨基酸)MHC分子限制性MHCⅡ类分子MHCⅠ类分子分化结果Th细胞CTL(细胞毒性T细胞)根据功能特征分亚群:辅助T细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞辅助T细胞(Th,helper T cell):按分泌的细胞因子可分为Th1、Th2、Th3、Th17、Tfh(1) Th1细胞——促进细胞免疫分泌Th1型细胞因子(IFN-g、TNF、IL-2等),增强细胞介导的抗感染免疫,特别是抗胞内病原体的感染。¨ IFN-g活化巨噬细胞,增强杀伤能力,促进IgG的生成,通过调理作用和激活补体进一步促进吞噬;¨ IL-2、IFN-g和IL-12增强NK细胞的杀伤能力;¨ IL-2、IFN-g刺激CTL细胞的增殖和分化;¨ TNF诱导靶细胞凋亡,促进炎症反应;¨ 参与迟发型超敏反应和某些自身免疫性疾病。(2) Th2细胞分泌Th2型细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等)。¨ 辅助体液免疫应答:分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子促进B细胞的增殖、分化和抗体生成。¨ 参与超敏反应性炎症:分泌IL-4、IL-5诱导IgE的生成和嗜酸性粒细胞的活化,在变态反应和抗寄生虫感染中发挥重要作用。(3) Th3细胞:主要分泌大量TGF-b,发挥免疫抑制作用,也属于调节性T细胞。(4) Th17细胞分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-a等多种细胞因子。¨ 参与固有免疫和某些炎症的发生;¨ 在免疫病理损伤,特别是自身免疫病的发生和发展中起重要作用。(5) Tfh细胞(滤泡辅助T细胞,follicular helper T cell)存在于外周免疫器官淋巴滤泡,分泌IL-21。¨ 通过表达的CD40L和ICOS,辅助B细胞在生发中心的存活、增殖、分化为浆细胞、产生抗体以及抗体类别转换和抗体亲和力成熟。细胞毒性T细胞(CTL,cytotoxic T lymphocyte):功能:特异性识别抗原肽-MHCⅠ类分子复合物,直接杀伤胞内病原体(病毒和某些胞内寄生菌)感染细胞及肿瘤细胞等靶细胞;特点:有Ag特异性、有MHC限制性、可连续杀伤;杀伤机制:¨ 分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素及淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞;¨ 通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。调节性T细胞(regulatory T cell, Treg):分类:自然调节性T细胞(nTreg)¨ CD4+CD25+Foxp3+ nTreg诱导性(适应性)调节性T细胞(iTreg)¨ CD4+CD25+Foxp3+iTreg¨ CD4+CD25-Foxp3+Th3¨ CD4+CD25-Foxp3-Tr1其他调节性T细胞功能:在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用。v 效应T细胞的功能效应T细胞在机体的细胞免疫和体液免疫诱导中均有重要作用。作为免疫效应细胞,主要参与迟发型超敏反应和CTL对靶细胞的直接杀伤作用;作为免疫调节细胞,具有辅助其他免疫细胞分化和调节免疫应答(促进和抑制)的功能。第十一章 抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈v 免疫术语APC(抗原提呈细胞,antigen-presenting cell):是能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞,在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。专职性APC(professional antigen-presenting cell):包括树突状细胞、单核/巨噬细胞和B淋巴细胞,能组成性表达MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子,具有直接摄取、加工和提呈抗原的功能。v 专职性APC的种类和特点树突状细胞(dendritic cell,DC)DC是一类成熟时具有许多树突样突起的、能够识别、摄取和加工外源性抗原并将抗原肽提呈给初始T细胞并诱导T细胞活化增殖、功能最强的抗原提呈细胞。DC是机体适应性免疫应答的始动者,是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。分类:根据来源分类:经典DC(cDC):髓系DC浆细胞样DC(pDC):淋巴系DC根据成熟状态分类:未成熟DC、(迁移期DC)、成熟DC未成熟DC特点:表达模式识别受体,能有效识别、摄取和加工外源性抗原;低水平表达MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子。成熟DC特点:高水平表达MHCⅡ类分子等,能有效提呈抗原和激活T细胞;低表达模式识别受体,识别、摄取和加工外源性抗原能力弱。未成熟DC与成熟DC特点的比较未成熟DC成熟DCFc受体的表达++-/+甘露糖受体的表达++-/+MHCⅡ类分子的表达+++半衰期约10小时大于100小时细胞膜表面数目~106~7×106共刺激分子的表达-/+++抗原摄取、加工的能力++-/+抗原提呈的能力-/+++主要功能摄取、加工抗原提呈抗原功能:¨ 识别、摄取和加工抗原,参与固有免疫。¨ 抗原提呈与免疫激活作用(MHC分子、共刺激分子、黏附分子、细胞因子)¨ 免疫调节作用¨ 免疫耐受的维持与诱导单核/巨噬细胞包括血液中的单核细胞(monocyte)和组织器官中的巨噬细胞(macrophage,Mφ)。功能:¨ 吞噬和清除病原微生物¨ 发挥专职性APC功能,刺激已活化的效应T细胞或记忆T细胞¨ T细胞产生的细胞因子激活巨噬细胞,促进其杀伤病原体能力B细胞激活的Th辅助B细胞活化,对TD-Ag应答产生抗体,表达CD80/CD86等共刺激分子;作为专职性APC时,主要以BCR识别、浓集和内化抗原,刺激已活化的效应T细胞或记忆T细胞。v MHCⅠ类分子途径(内源性抗原加工提呈)内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子途径加工和提呈。在内质网腔MHCⅠ类分子中的a链合成后,立即与伴侣蛋白(钙联蛋白、TAP相关蛋白等)结合,b2m与a链组装形成MHCⅠ类分子。内源性Ag首先与泛素结合,泛素化蛋白在胞质中被蛋白酶体降解为多肽,经TAP转移至内质网腔,与MHCⅠ类分子结合形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物,经高尔基体转运到细胞膜,提呈给CD8+T细胞。TAP:抗原加工相关转运物,transporter associated with antigen processingv MHCⅡ类分子途径(外源性抗原加工处理提呈)外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径加工和提呈。在内质网腔新合成的MHCⅡ类分子,与Ii形成九聚体;MHCⅡ/Ii九聚体由内质网经高尔基体形成MⅡC;在MⅡC内Ii被降解,余下MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽(CLIP)在抗原肽结合槽中。外源性Ag被摄取进入APC,与内体融合;或形成吞噬体,与溶酶体融合为吞噬溶酶体;内体或吞噬溶酶体与MⅡC融合,Ag在吞噬溶酶体和MⅡC中被降解为小分子多肽片段。CLIP在HLA-DM作用下解离,MHCⅡ类分子与抗原肽结合形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物,转运到细胞膜,提呈给CD4+T细胞。Ii:Ia相关恒定链,Ia-associated invariant chainMⅡC:MHCⅡ类小室,MHC classⅡ compartmentCLIP:MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽,classⅡ-associated invariant chain peptideMHCⅠ类分子途径和MHCⅡ类分子途径的比较MHCⅠ类途径MHCⅡ类途径抗原来源内源性抗原外源性抗原降解抗原的胞内位置胞质蛋白酶体MⅡC、吞噬溶酶体抗原与MHC结合部位内质网MⅡC提呈抗原肽的MHCMHCⅠ类分子MHCⅡ类分子伴侣和抗原肽转运分子TAP、钙联蛋白Ii链、钙联蛋白处理和提呈抗原的细胞所有有核细胞主要为专职性APC识别和应答细胞CD8+T细胞(CTL)CD4+T细胞(Th)第十二章 T细胞介导的适应性免疫应答v 免疫术语MHC限制性(MHC restriction):指T细胞以其TCR实现对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别,即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。AICD(活化诱导的细胞死亡,activation-induced cell death):指免疫细胞活化并发挥免疫效应后,诱导的一种自发的细胞凋亡。活化T细胞表达Fas增加,多种细胞表达的FasL与之结合,启动活化T细胞的凋亡信号,诱导细胞凋亡。v T淋巴细胞介导的细胞免疫应答过程分三个阶段——¨ T细胞特异性识别抗原阶段¨ T细胞活化、增殖和分化阶段¨ 效应性T细胞的产生及效应阶段T细胞对抗原的识别初始T细胞的TCR与APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物(pMHC)特异性结合的过程。其中外源性抗原-MHCⅡ类分子复合物提呈给CD4+T细胞识别;内源性抗原-MHCⅠ类分子复合物提呈给CD8+T细胞识别。APC与T细胞的作用可分为两个阶段T细胞与APC的非特异性结合:¨ 粘附分子间的相互作用。(T细胞的LFA-1、CD2和APC的ICAM-1、LFA-3)¨ 可逆而短暂, 促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合抗原肽能力。¨ 能特异性识别pMHCⅡ的T细胞进入特异性结合阶段。T细胞与APC的特异性结合:¨ TCR特异性识别抗原肽-MHC分子复合物。¨ CD3分子传递特异性抗原刺激信号;¨ CD4和CD8是TCR的共受体,促进第一信号产生及传递信号;¨ 共刺激分子间相互作用有助于维持、加强T细胞和APC的直接接触,并诱导产生T细胞活化第二信号例如:CD28/B7,LFA-1/ICAM-1,LFA-2/LFA-3 T细胞的活化、增殖和分化T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。T细胞活化的第一信号:¨ TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽,启动第一信号。¨ CD3与共受体(CD4/CD8)胞质段相互作用,通过CD3胞质区ITAM启动活化。T细胞活化的第二信号:¨ T细胞与APC表面多对共刺激分子相互作用产生第二信号。¨ CD28、CTLA-4—B7-1/B7-2(CD80/86)、CD40—CD40L、ICOS—ICOSL¨ PD-1—PD-L1/PD-L2——共抑制分子¨ LFA-1—ICAM-1、LFA-2—LFA-3——参与淋巴细胞归巢¨ 如缺乏共刺激信号,第一信号就不能有效激活特异性T细胞,导致T细胞失能。细胞因子促进T细胞增殖分化:¨ 由活化的APC和T细胞产生:IL-1、IL-2、IL-6、 IL-12、IFN-γ等T细胞活化信号涉及的靶基因(知道)抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化:双信号和细胞因子的作用使活化T细胞发生增殖,其中IL-2是最重要的促增殖因子。(1) CD4+T细胞的分化¨ IL-12、IFN-gTh0→Th1(主要介导细胞免疫应答)¨ IL-4Th0→Th2(主要介导体液免疫应答)¨ IL-2、TGF-bTh0→Treg(发挥免疫抑制和免疫调节作用)¨ IL-6、TGF-b小鼠/IL-1b人Th0→Th17¨ IL-27、IL-6Th0→Tfh(2) CD8+T细胞的分化¨ CD8+T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞(CTL)和记忆性T细胞。¨ Th细胞非依赖性的:高表达共刺激分子的病毒感染DC,直接刺激初始CD8+T细胞活化、增殖、分化为CTL。¨ Th细胞依赖性的:低表达或不表达共刺激分子的靶细胞,不能有效激活初始CD8+T细胞,而需要APC和CD4+T细胞的辅助。v Th的免疫效应Th1的效应:(1) Th1对巨噬细胞的作用激活巨噬细胞(抗胞内病原体感染) :¨ 产生INF-γ,表达CD40L,激活巨噬细胞;¨ 激活的巨噬细胞通过高表达B7和MHC II类分子以及分泌IL-12等,扩大Th1细胞应答的效应。诱生并募集巨噬细胞:¨ 产生IL-3和GM-CSF,诱生巨噬细胞;¨ 产生TNF-α、LTα和MCP-1,募集巨噬细胞。(2) Th1对淋巴细胞的作用¨ 产生IL-2等,促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖,放大免疫效应;¨ 分泌IFN-γ促使B细胞产生具有调理作用的抗体(IgG),进一步增强巨噬细胞的吞噬作用。(3) Th1细胞对中性粒细胞作用¨ 产生淋巴毒素和TNF-α,活化中性粒细胞,促进其杀伤病原体。Th2的效应:(1) 辅助体液免疫应答 ¨ 产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等促进B细胞增殖分化为浆细胞,产生抗体;(2) 参与超敏反应性炎症¨ 分泌IL-4,诱导IgE的生成,激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞,参与超敏反应;¨ 分泌IL-5,激活嗜酸性粒细胞,参与抗寄生虫感染。Th17的效应:(1) 在固有免疫中发挥重要作用分泌IL-17、IL-22、IL-21等,刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和Mφ等分泌多种细胞因子¨ 促进IL-8、MCP-1等分泌,趋化和募集中性粒细胞和单核细胞;¨ 促进G-CSF、GM-CSF等分泌,活化中性粒细胞和单核细胞,并刺激骨髓造血;¨ 促进IL-1β、IL-6、TNF-α等分泌诱导局部炎症反应。(2) 参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫病的发生Tfh的效应:分泌IL-21,并通过表达的CD40L和ICOS,辅助B细胞在生发中心的存活、增殖,促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟。v CTL的免疫效应(CTL杀伤靶细胞的过程和机制)靶细胞:胞内寄生病原体(病毒和某些胞内寄生菌等)感染细胞、肿瘤细胞等CTL杀伤靶细胞过程:效-靶细胞结合、CTL的极化、致死性攻击CTL杀伤靶细胞的机制(途径):(1) 穿孔素/颗粒酶途径¨ 穿孔素:是储存于胞质颗粒中的细胞毒素,单体可插入靶细胞膜,在钙离子存在的情况下,聚合成孔道,使水、电解质迅速进入细胞,导致靶细胞崩解;¨ 颗粒酶:是一类丝氨酸蛋白酶,随CTL脱颗粒而分泌到细胞外,循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞,通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。(2) 死亡受体途径¨ 效应CTL表达FasL,与靶细胞表面Fas结合,诱导靶细胞凋亡;¨ 效应CTL分泌TNF-α,与靶细胞表面TNF受体结合,诱导靶细胞凋亡。---第十三章 B淋巴细胞介导的特异性免疫应答v 免疫术语体细胞高频突变(somatic hypermutation):在抗原诱导和Th辅助下,中心母细胞的轻链和重链V基因发生高频率点突变。导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性,并可导致Ig亲和力成熟。Ig的类别转换(class switching):在免疫应答中,B细胞受抗原刺激和T细胞辅助活化增殖后,首先分泌的IgM可转换成IgG、IgA或IgE,而抗体重链的V区保持不变。这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为~或同种型转换(isotype switching)。v B淋巴细胞对TD-Ag的免疫应答过程B细胞对TD抗原的识别特点:¨ B细胞经由BCR特异性识别抗原,产生B细胞活化的第一信号,作为APC将 pMHCⅡ提呈给抗原特异性CD4+T细胞识别。¨ BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理,也无MHC限制性。B细胞活化需要的信号:与T细胞相似,B细胞的活化也需要双信号和细胞因子的作用。B细胞活化的第一信号:(抗原刺激信号)¨ BCR特异性识别结合抗原表位,启动第一信号,并经由Igα/Igβ传导入胞内;¨ B细胞共受体(CD19-CD21-CD81复合物)提高B细胞对抗原刺激的敏感性,加强B细胞活化信号的传导。B细胞活化的第二信号:(共刺激信号)¨ B细胞与活化的Th 细胞表面共刺激分子相互作用向B细胞提供第二信号。¨ 其中最重要的是CD40—CD40L,还有ICAM-1—LFA-1细胞因子促进B细胞形成生发中心和继续分化:¨ 由活化的Th 细胞(主要是Th2, Tfh)分泌。¨ 分泌多种细胞因子如IL-4、IL-5、IL-21等促进活化的B细胞增殖、分化。T、B细胞相互作用:¨ 活化Th细胞辅助B细胞免疫应答,活化B细胞作为APC活化T细胞。B细胞的增殖以及终末分化:B细胞分化的抗原依赖期(了解)B细胞增殖形成生发中心:暗区(中心母细胞):分裂增殖能力极强,体积大,紧密聚集,不表达mIg;产生子代细胞即中心细胞;明区(中心细胞):分裂速度渐慢或停止,体积小,聚集不甚紧密在FDC和Tfh细胞的协同作用下继续分化为浆细胞产生抗体,或分化为记忆B细胞。体细胞高频突变和Ig亲和力成熟:体细胞高频突变——概念:在抗原诱导和Th辅助下,中心母细胞的轻链和重链V基因发生高频率点突变。特点:在每次细胞分裂中,IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变。结果:导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性;并可导致Ig亲和力成熟。Ig亲和力成熟——当大量抗原被清除,或再次免疫应答时,表达高亲和力BCR的B细胞克隆会优先结合抗原并得到扩增,最终产生高亲和力的抗体,称为抗体亲和力成熟。Ig的类别转换:概念:在免疫应答中,B细胞受抗原刺激和T细胞辅助活化增殖后,首先分泌的IgM可转换成IgG、IgA或IgE,而抗体重链的 V区保持不变,这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换或同
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